162787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-2-aminometil-pirrolidinek előállítására

162787 4 nos képletnek felel meg, ahol Rt

jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos. A (IV) általános képletű vegyület a reakcióelegyből elkülöníthető és tisztítható, a reakcióelegy azonban az alkalikus alkoholáttal és nit- 5 rometánnal végzendő további reakcióra a közbenső termék izolálása és tisztítása nélkül is felhasználható. A' foszgénezési reakcióban használt oldószer a további reakciólépés alatt is jelen van. 10 Az alkálifém alkoholáttal végzett reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen 0 és —20 °C között hajtjuk végre. A (V) általános képletű reakciótermék — mely képletben Rj és R2 jelentése a már megadott, — nitrometánnal 15 történő reagáltatását szobahőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű l-alkil-2-nitrometilén-pirrolidinek elkülöníthetők és tisztíthatók, de izolálás és tisztítás nélkül is felhasználhatók 20 a soron következő redukciónál. A (II) általános képletű vegyületek D reakcióegyenlet szerinti redukciója savas közegben fémekkel, vagy fémes hidrogénező katalizátor 25 jelenlétében hidrogénnel végezhető. Előbbi esetben fémként főleg vasat és cinket, savként sósavat vagy ecetsavat használunk. A reakciót oldószerben és melegítés közben hajtjuk végre, az oldószer szerepét a sav tölti be. Katalitikus 30 hidrogénezés esetén hidrogénező katalizátorként fémoxidokat, fémeket, kolloid eloszlású fémeket, vagy megfelelő hirdozóanyagra felvitt fémeket használunk. A leggyakrabban használt katalizátorok a platinakorom, alumíniumoxidra 35 felvitt ródium, szénhordozóra felvitt palládium és Raney-nikkel. A katalitikus hidrogénezést oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban, tetráhidrofuránban, dioxánban vagy egyéb iners oldószer- 40 ben, vagy ezek keverékében hajtjuk végre. A hidrogénezési nyomás az atmoszférikustól a nagy nyomásig terjedhet. Általában atmoszférikus, vagy néhány atmoszféra nyomást használunk. A számított mennyiségű hidrogén el- 48 nyeletése után a reakciót előnyös megállítani. A katalizátor kiszűrése és az oldószer elpárologtatása után a (III) általános képletű reakcióterméket elkülönítjük. 50 Az így kapott i(III) általános képletű 1-alkil-2^ammometil-pirrolidinek ásványi savakkal, mint sósavval, brómhidrogénnel, kénsawal, vagy szerves savakkal, mint oxálsawal, borkősavval, maleinsawal, pi'krinsawal addíciós sók- 55 ká alakíthatók át. Az alábbi kiviteli példa — korlátozó jelleg nélkül — a találmány szemléltetését célozza. Példa: 60 23 g 1-etil-piirrolidont töltünk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 90 ml 21%p-os benzolos foszgénoldatot adagolunk hozzá. Minden foszgénoldat-csepp hatására fehér színű csapadék képződik és szénsavfejlődés tapasztalható. A foszgénoldat beadagolásának ideje körülbelül egy óra. A beadagolás után a keverést 0 °C-on 3 órán át folytatjuk, a reakcióelegyet —15 °C-ra hűtjük és a hőmérsékletet —5 és —15 °C között tartva 170 ml abszolút etanolban oldott 9,5 g nátriumot adagolunk be cseppenként. A reakció erősen exoterm, ezért a beadagolás időtartama körülbelül egy óra. A nátriumetilát hozzáadása után megkezdődik a nátriumklorid kiválása. A reakció befejezése után a reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután hűtés nélkül 10 perc alatt 18 g nitrometánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, körülbelül 12 órán át keverés nélkül állni hagyjuk, majd 1 liter vízzel hígítjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük. A vizes fázist háromszor egymás után, egyenként 150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A jól kristályosodó maradékot 100 ml éterrel vesszük fel, szűrjük és 40 °C-on szárítjuk. 25 g l-étil-2-nitrometilén-pirrolidont kapunk (olvadáspont: 131 °C, kitermelés: 78%). Az 1943 536 sz. NSZK-beli közzétételi irat szerint csak 126—128 °C olvadáspontú, tehát jóval szennyezettebb terméket kapnak, 70i%i-os kitermeléssel. Analízis: C . H N számított: .53,84% 7,69%0

17,95%; talált: 53,60% 7,39% 18,04%,,. b) Az l-etil-2-aminometil-pirrolidin előállítása 500 ml metanolban oldott 25 g l-etil-2-nitrométilén-pirrolidinhez 5 g Raney-nikkelt adunk és a reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten addig hidrogénezzük, amíg az 4-mól-ekvivalens hidrogént vesz fel. Ehhez körülbelül 5 órára van szükség. A Raney-nikkelt szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék desztillálása (forráspont 20 Hgmim nyomáson: 60—61 °C) után 17 g l-etil-2-aminoetil-pirrolidint kapunk (kitermelés: 65%). A fenti közzétételi irat szerint ez a lépés ugyancsak 60—65%-os kitermeléssel megy végbe, tehát az összes kitermelés mintegy 10%rkaJ alacsonyabb. a) Az l-etil-2-nitrometilén-pdrrolidin előállítása A találmány szerinti eljárással előállított anyagok gyógyszeripari, különösen fekélygátló Kétnyakú, keverővel és hőmérővel felszerelt és ideggyógyászati készítmények gyártása céllombikba 100 ml vízmentes toluolban oldott 65 jára szolgáló közbenső termékek. 2