162760. lajstromszámú szabadalom • Eléjárás 18-metilén-pregnánok előállítására
162760 11 12 1,0 g A5 -3,3-etiléndioxi-18,20-dihidroxi-18a,20 -ciklo-18-homo-pregnént 15 ml piridinben oldunk, az oldathoz 2,45 g p-toluolszulfonsavkloridot adunk és szobahőmérsékleten 65 órán keresztül keverjük. Ezután jeges vízzel hígítunk, kloroformmal kétszer extrahálunk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot híg sósavval, azután telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül semleges reakcióig vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd vízsugárvákuumban bepároljuk. 9. példa 1,00 g A5 -3/?-hidroxi—17a-acetoxi-18-metilén-20-oxo-pregnént 80 ml toluol és 20 ml ciklohexanon elegyében oldunk. Az oldatból ledesztillálunk 60 ml toluolt, majd 1,8 g alumíniumizopropilát 50 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá, miközben további 30 ml toluolt desztillálunk le az elegyből. Ezután 20 ml toluolt adunk hozzá és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 15 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióé-légyhez jéghideg híg kénsavat, metilénkloridot és étert adunk. A szerves oldószeres fázist azután elkülönítjük, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot vízgőzzel desztilláljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. 0,9 g nyers terméket kapunk, ezt szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, majd metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta A4 -3,20-dioxo-17a-acetoxi-18-metilén-pregnén (18-metilén-17a-acetoxi-progeszteron) infravörös színképében 5,75, 5,85, 6,01, 6,24, 8,15 és 9,70 mikronnál mutat sávokat. A fenti eljárás kiindulási anyagát A 5-3ß,17a-diacetoxi-18-metilén-20-oxo-pregnénből állíthatjuk elő, vizes-metanolos káliumhidrogénkarbonát-oldattal önmagában ismert módon történő részleges elszappanosítás útján. 10. példa 14 mg A5 -3,3^etiléndioxi-18-meziloxi-20-hidroxi-18a,20-ciklo-18-homo-pregnént 1 ml terc-butandlban oldunk és 14 mg kálium-terc .-butilát hozzáadásával, nitrogén-atmoszférában, 16 órán keresztül keverjük 60 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután lehűtjük, 0,1 ml jégecetet adunk hozzá, jég és víz elegyével hígítjuk és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat azután egyesítjük, telített vizes niátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az így kapott kb. 11 mg nyers 18-metilén-progeszteron-3-monoketált 2,5 ml acetonban oldjuk, 6 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és 15 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegy feldolgozása és a kapott nyers termék szilikagélen toluol és etilacetát 4:1 arányú elegyéből álló rendszerrel lefolytatott preparatív vékonyréteg-kromatográfiai tisztítása útján 3 mg tiszta 18-metilén-progresztont kapunk, amely 193—195 C°-on olvad. & A fenti eljárás kiindulási anyaga az alábbi módon állítható elő: 1,00 g A5 -3,3-etiléndioxi-20^-hidroxi-pregnén-18-sav(18,20)-laktont 25 ml toluolban oldunk, 25 ml tetrahidrofurános 2 n metilmagné-10 ziumklorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet nitrogénatmoszférábain 4 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a kb. 5 C° hőmérsékletre lehűtött reakcióelegyet óvatosan, élénk keverés közben jég és 100 ml telített vizes ammó-15 niumklorid-oldat elegyére öntjük, a vizes fázist elkülönítjük, éter és metilénklorid 4:1 arányú elegyével extraháljuk, a kivonatot egyesítjük a szerves oldószeres fázissal, ezt előbb telített vizes ammóniumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, 20 szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Ily módon 1,0 g kristályos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül közvetlenül oxidálhatunk az alább leírt módon. Ha azonban ezt a nyers terméket vékonyréteg-kromatográfiával feldolgoz-25 zuk, akkor A5 -3,3-etiléndioxi-18-metil-18-oxo-20/?-hidroxi-pregnén és A5 -3,3-etiléndioxi-18--metilén-18,20-oxido-pregnén elegyét kapjuk, amely 153—156 C°-on olvad és amely tisztítás nélkül közvetlenül oxidálható az alábbi módon: 30 1,0 g fenti nyers elegyet 3 ml piridinben oldunk, az oldatot hozzáadjuk 1,0 g króm(VI)-oxid és 15 ml piridin elegyéhez, majd szobahőmérsékleten 40 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután etilacetáttal hígítjuk a reakcióelegyet, a nem oldó-35 dó részt kiszűrjük, a maradékot etilacetáttal utánamossuk és a szürletet vízsugárvákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket metilénkloridban oldjuk és egy 20 g bázisos alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon keresztül szűrjük. A 40 szürletet bepároljuk, a maradékot metilénklorid, éter és petroléter elegyéből egyszer átkristályosítjuk, ily módon 719 mg tiszta 18-metil-18-oxo-progeszteron-3-monoketált kapunk, amely 178 180 C°-on olvad. 45 600 mg kálium-terc-butilát 25 ml terc.-butanollal készített oldatához 1,21 g 18-metil-18-oxo-progeszteron-3-monoketált adunk és az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 25 50 percig keverjük. Ezután kb. 10 C°-ra hűtjük, 2,5 ml jégecetet adunk hozzá, az elegyet jég és víz elegyére öntjük, majd metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-55 oldattal, végül ismét vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A kapott 1,2 g maradékot metilénklorid és éter elegyéből egyszer átkristályosítjuk; ily módon 841 mg A5 ; 18a , 20-3,3-etiléndioxi-18-oxo-18a,20-ciklo-18-homo-60 -pregnadiént kapunk, amely 211—213 C°-on olvad. 820 mg fenti módon kapott vegyületet 8,5 ml metilénklorid és 34 ml metanol elegyében oldunk, az oldathoz 5 C° hőmérsékleten, keverés 65 közben, 5 perc alatt hozzáosepegtetünk 12,6 ml 6
