162760. lajstromszámú szabadalom • Eléjárás 18-metilén-pregnánok előállítására
162760 Hasonló hatással rendelkeznek az említett dehidro-vegyületek és az egyéb fentiekben felsorolt származékok is. A találmány értelmében az új 18-metilén-szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű vegyületekben — ahol X a fentiekben megadott jelentésű, Yj hidroxil-csoportot és hidrogénatomot vagy egy szabad vagy ketálozott oxo-csoportot jelent, Y2 egy szabad vagy ketálozott oxo-csoportot képvisel R jelentése hidrogénatom vagy egy szabad vagy észterezett hidroxil-csoport — és amelyekben az 5-ös szénatomból kiindulva egy kettőskötés van jelen, mi mellett Yi és Y2 egyidejűleg nem jelenthet oxo-csoportot, a ketálozott oxo-csoportokat szabad oxo-esoportokká alakítjuk és/vagy adott esetben a 3-hidroxil-csoportot oxo-csoporttá dehidrogénezzük és kívánt esetben egy észterezett R hidroxilcsoportot önmagában isimért módon szabaddá teszünk, és/vagy a kapott A4 -3-oxo-vegyületekben a 6,7-helyzetben és 10-metil^vegyületek ese^ tén a 6,7 és/vagy 1,2-helyzetben egy kettőskötést alakítunk ki. A fenti III általános képletű kiindulási anyagokat az alábbi módokon állíthatjuk elő: a) a megfelelő 18-aminometil-pregnán-vegyületek, előnyösen ketálozott 20-oxo-csoporttal rendelkező 18-amino-metil-pregnán-vegyületek N-oxidjait magasabb hőmérsékletre melegítjük, vagy b) a megfelelő 18,20-dihidroxi-18,20-ciklo-18--homo-pregnán-vegyületek 18-szulf onsavésztereit erős bázisokkal hasításnak vetjük alá, vagy c) 18-oxo-szteroidokat, előnyösen védett 20--oxo-csoporttal rendelkező 18-oxo-szteroidokat Wittig-reakciónak vetünk alá. A fenti a) módszer esetében olyan tercier 18-raminometil-JSzteroid-N-oxidokat alkalmazunk, amelyek a 13-szénatomon a csatolt rajz szerinti IV részképletnek megfelelő helyettesítő csoportot — ahol Rí és R2 azonos vagy különböző szénhidrogéngyököket, előnyösen rövidszénláncú aíkil-gyököket képviselnek — tartalmaznak, és ezeket a vegyületeket valamely, a vegyület bomlási hőmérsékletén a reakció szempontjából közömbös oldószer vágy szuszpendálószer jelenlétében vagy enélkül, magasabb, előnyösen 150 C° és 250 C° közötti hőmérsékletre melegítjük. A reakció szempontjából közömbös oldószerként, illetve szuszpendálószerként például tetralint, dekalint vagy kollidint alkalmazhatunk. A kiindulóanyagot előnyösen oldószer, illetve szuszpendálószer nélkül vetjük alá száraz pirolizisnek, célszerűen vákuumban, például nagyvákuumban, amikoris a reakciótermék szublimáltatás útján különíthető el. A kiindulási anyagokban jelenlevő érzékeny funkcionális csoportokat kívánt esetben önmagában ismert módon védhetjük a reakció lefolytatása előtt. Különösen a szabad hidroxil-csoportok védhetők észterezés vagy éterezés útján, az oxo-csoportok pedig ketálozás útján. Az eljárás kiindulási anyagai önmagában ismert módon állíthatók elő 18-aminometil-szte-5 roidokból alkilezés és~-N-oxiddá való alakítás útján, például hidrogénperoxid vagy szerves persavak segítségével. A fentiekben említett 18-aminometil-szteroi-10 dok részben már ismert vegyületek. Előállításuk például a megfelelő 18-ciano-szteroidokból történhet, komplex könnyűfémhidriddel, például litiumalumíniumhidriddel való redukálás útján. A fenti b) módszer esetében a 18,20-dihidroxi-15 -18a,20-ciklo-184iomo-pregnán-vegyületek említett szulfonsavésztereit alkalikus szerek segítségével hasítjuk. Ennek során a megfelélő 18-metilén-20-oxo-pregnán-vegyületek keletkeznek. Alkalikus szerként elsősorban erős bázisok, így 20 alkáli- vagy alkáliföldfémalkoholátok, például kálium-terc.-butilát, alkálifémamidok, így nátriumamid vagy pedig alkálifémhidridek, így nátriumhidrid jöhetnek tekintetbe. A reakció lefolytatására oldószerként előnyösen valamely 25 alkoholt, különösen rövidszénláncú alifás alkoholt, például metil-, etil- vagy terc-butilalkoholt, továbbá dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy dioxánt, adott esetben víz jelenlétében alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsiklet 30 előnyösen O C° ós 100 C° között lehet. Az egész eljárási változat kiindulási anyagait a csatolt rajz szerinti részképlet-folyamatábra szerinti módon állíthatjuk elő. A (G) típusú ve-35 gyületben R alkil- vagy aril-csoportot jelent. Az említett részképlét-folyamatábrán látható (A) típusú vegyületnek a (B) típusú vegyületté történő átalakítása például valamely Grignardreagenssel önmagában ismert módon való keze-40 lés, például metilmagnéziumkloriddal tetrahidrofurán és toluol elegyében való reagáltatás útján történhet. A (B) típusú vegyületnek a (C) típusú vegyületté való dehidrogénezése a hatvegyértékű króm vegyületeinek segítségével 45 például piridin ós krómsav elegyével vagy Kiliani-oldattal folytatható le. A (C) típusú vegyületnek a (D) típusú vegyületté való gyűrűzárása valamely erősen alkalikus közeggel, előnyösen alkálifémalkoholáttal, például kálium-terc.buti-50 láttál alkoholos oldatban való kezelés útján történhet. A (D) típusú vegyület hidrogénperoxiddal és nátriumhidroxid-oldattal való kezelés útján kapjuk az (E) típusú epoxidot, amely azután redukció útján, például lítiumalumíniumhidrid-55 del alakítható át az (F) típusú vegyületté. Az (F) típusú vegyület 18-helyzetben való szelektív észterezését például valamely szulfonsavhaloge'niddel, szerves tercier bázis, így piridin jelenlétében végzett kezeléssel folytathatjuk le és így 50 a 18,20-dihidroxi~18a,20-ciklo-18-homo-pregnánvegyület kívánt 18-szulf onsa vészteréhez jutunk. Elsősorban rövidszénláncú alifás szulfonsavak savkloridjait, így metánszulfonsavkloridot vagy pedig monociklusos aromás szulfonsavak, így p-65 -toluolszülfonsav savkloridját alkalmazhatjuk 2
