162758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-ciano- acilamino-cefalosporánsavszármazékok előállítására
162758 képletű vegyületet, vagy annak valamilyen észterét vagy sóját, mely képletben Ra " — S—R3 általános képletű csoport ,— ahol R3 jelentése a fenti — la általános képletű acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatuink, és ha szükséges, egy keletkezett I általános képletű vegyületet, melyben Rt és R2 egyaránt hidrogénatom, oélszerűen katalizátorok jelenlétében, egy aldehiddel, ketonnal vagy nitrillel reagáltatunk, és ha szükséges, egy adott esetben jelenlevő ész;tercsoportot hasítunk, és ha szükséges, a keletkezett vegyületeket fém-, pl. alkáli- vagy alkáliföldfémsóikká, vagy ammóniával vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká alakítjuk át, vagy a keletkezett sókból szabad karbonsavakat vagy adott esetben belső sókat állítunk elő. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismertek, vagy az önmagukban ismert módszerekkel előállíthtók. A II általános képletű vegyületeket, melyekben R3' észterezett hidroxilesoport és R/, la általános képletű acilgyök, és előállításukat az 1 463 651 és 1 588 507 számú francia szabadalmi leírások adják meg. Ezek sói, pl. az alkáli- vagy alkáliföldfémekkel vagy cinkkel, vagy szerves bázisokkal, pl. trietilaminnal, diizopropilamininal, etanolaminnal alkotott sók. A IV általános képletű vegyületeket, melyekben R3" S-R3 csoport, pl. úgy nyerhetjük, hogy a 7-amiinocefalosporánsavat, ill. sóit ugyanúgy, mint azt az la képletű gyökkel acilezett 7-ACA-nál megadtuk, egy tiollal, illetve annak egy sójával reagáltatjuk; előállíthatjuk ezen vegyületeket úgy is, hogy 7-acilamino-cefalsporánsavakat, ahol „acil" egy tetszés szerinti karbonsav acilgyökét, pl. acetil-, propionil-, pentanoil-, hexanoil-, fenilacetil-, vagy aminoadipoilgyököt jelent (mely utóbbi esetben a kiindulási anyag cefalosporin C), az la gyökkel acilezett 7—ACA esetén megadott módszerrel egy tiollal, ill. annak egy sójával reagáltatunk, majd az N-acilgyököt pl. az 1 394 820 számú francia szabadalmi leírásban megadott módon lehasítjuk. A tiolok fémsóiként főleg alkálifémsókat, pl. nátrium- vagy káliumsókat használunk. A sókat, pl. a tiolt alkálifémkarbonátokkal, — bikarbonátokkal vagy -hidroxidokkal reagáltatva állíthatjuk elő. A II illetve IV általános képletű vegyületek észtereiben a dihidrotiazingyűrű 4-aelyzetű karboxilcsoportja van észterezve. Ha szükség esetén az észtercsoportot le szeretnénk hasítani, elsősorban olyan észter jön számításba, amely könnyein, pl. szolvolitikusan, hidrogenolitikusan, reduktív úton, nukleofil szubsztitúcióval, vagy fotolitikusan szabad karbonsavvá hasítható. Reduktív úton, pl. naszcenshidrogénnel kezelve szabad karboxil-csoporttá átalakíthatók pl. bizonyos észterezett karboxilcsoportok, főleg a karbo-(rövidszénláncú)-alkoxicsoportok, melyekben a rövidszénláncú alkilgyök ß-helyzetben halogénatomot, főleg klóratomot tartalmaz, és főleg a karbo-2,2,2-triklóretoxi-, valamint karbo-2--jódetoxicsoport. Ezeket az önmagukban ismert módon, előnyösen naszcens hidrogénnel kezelve, savas vagy semleges körülmények között, pl. cinkkel, valamely megfelelő rövidszénláncú alkánkarbonsav, pl. ecetsav, főleg kissé hígított, pl. 90%-os ecetsav jelenlétében, vagy egy erősen 5 redukáló fémsóval, pl. kobalt-II-acetáttal, vizes közeg jelenlétében, a szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk át. Olyan karbo-(rövidszénláincú)-alkoxiesoportot, melyben a rövidszénláncú alkilgyök a-helyzet-10 ben többszörösen elágazó, és/vagy a-helyzetben aromás jellemű gyököket, pl. adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoportokat, pl. fenilgyököket, vagy aromás jellemű heterociklusos csoportokat, pl. 2-furilcsoportot tartal-15 maz, pl. karbo-t-butiloxi-, továbbá a karbo-t-pentiloxicsoportot, vagy a karbo-dif enilmetoxi- vagy karbo-2-furfuriloxi-csopO:rtot, vagy egy karbocikloalkoxicsoportot, melyben a cikloalkilgyök policiklusos csoport, pl. a karbo-adamantiloxi-20 csoportot valamely megfelelő savas szerrel, pl. egy erős szerves karbonsavval, előnyösen egy halogéntartalmú rövidszénláncú alkánkar bonsavval, elsősorban trifluorecetsavval kezelve alakíthatunk át a szabad karboxilcsoporttá. 25 Ugyancsak könnyen és enyhe körülmények között szabad karboxilosoporttá átalakítható észterezett karboxilcsoportok a szililízett vagy sztannilezett karboxilcsoportok. Ezek olyan cso-30 portok, melyek úgy keletkeznek, hogy szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket, valamint sóikat, pl. alkálifém-, pl. nátriumsóikat egy megfelelő szililezőszerrel, pl. egy tri-(rövidszénláncú)-szilil-halogeniddel, pl. trimetilszililklorid-35 dal, vagy egy N/tiri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil/ -N-Ra-N-Rfi-aminnal, melyben Ra hidrogén atom vagy valamely rövidszénláncú alkilgyök, és R& hidrogénatom, rövidszénláncú alkilgyök, vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil^szililcsoport (lásd 40 pl. az 1 073 530 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírást), vagy egy megfelelő sztannilálószerrel, pl. egy bis!z-[tri-(rövidszénlánicú)-alkil-Ó!n]-oxiddal, pl. bisz-(tri-n-butil-ón)-oxiddal, tri-(rövidszénláncú)~alkil-ónhidroxiddal, pl. trietil-ón-45 hidroxiddal, tri-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón, tetra-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón vagy tetra-(rövidszénláncú)-alkil-ónvegyülettel, vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-ónhalogeniddel, pl. tri-n-butil-ónkloriddal (lásd pl. 50 a 67/17 107 számú hollandiai szabadalmi leírást) reagáltatunk. A fenti, szililezett vagy sztannilezett karboxilcsoportokkal rendelkező kiindulási anyagokat pl. egy előnyösen semleges, hidrogént leadó szerrel, főleg vízzel vagy egy alkohollal, 55 pl. rövidszénláncú alifás alkohollal, pl. etanollal kezelve a kívánt, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk át. A tiollal végzett reakciót a 617 687 számú bel-60 ga és a 6 805 179 számú hollandiai szabadalmi leírásokban megadott módon hajtjuk végre, inert oldószerben, pl. dimetilformamidban, dimetilacetamidban, sók használata esetén előnyösen vízben, vagy egy vízzel elegyedő inert oldószer-65 ben, vagy víz és pl. aceton, metanol, etanol, di-3
