162748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált kumarin-származékok előállítására

3 162748 4 zők lehetnek: 5- és 6-itaigiú niitoogénitartálmú heterociklusos bázisok, imrint pírrolidin, morfolin, pipöridin, Nnmetil-Tpiperázin, Ns(/J-ftiidroxi-«til)-npiperazin, N^(j'4iiiidiroxipropil)Hpiperaziiin, N-(p-klornfenity-piperazin, NH(i2,i3,4-rtnÄnetoxibemil)-\ ^pdperazin, N-i(3,4-dimetoxibeinzil)-piiperazm, N-(2,i6-dinTe*i]feinilka(n^^ N-(3,4,5-4]iiimeitoxifenA Az i(I) általános képletű kumarinnszammaaekokat a találmány szerint többféle, önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő. A mindenkori előállítási eljárásimódot a kívánt végterméknek megfelelően választjuk meg. A kuonarin^sEármazékofcat a találmány szeriint legegyszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (H) általános képletű kuimarin-száirimazóköt — ahol R' jelentése valamely alifás, cikloaláfás, aralifás, aroimás aimin vagy valamely Mófroxü-csopontolktól mentes olyan 5- vagy 6-tagiú heterociklusos nitrogénlbázis initrogénatomon keresztül kapcsolódó gyöke, amely ja gyűrűiben heteroaitomokként legfeljebb két nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot vagy kénatomot tartalmaz, ez utóbbiakat adott esetiben egy nitrogénaitanwnal kombinálva, mómieUett ez a gyök az alifás, oikloalifás, aralifás,' vagy aromás résziben hidroxá-, a'lkoxi-, aciloxi-, cián-, alkoxi-„ íkaribonil- vagy dialkilaminocsoporttal és a heterociklusos résziben N-alkil-, Nnanil-, N-klóraril-, N-lháidroxialikil-, Nwalkoxiaralkil- vagy N- ' -alkálkarbainilidoHQSoporttal lelhet helyettesátve, amely osoportoík adott esetben a szokásos védőcsoportdkkal védve lehetnek, Rí és R2 jelenítése a fent megadott — (III) álitalános képletű alk- ' oxibemzoesaívwal — ahol R3 és m jelentése a fent •megadott vagy a (III) általános képletű vegyület reakeiókéoes származékával, adott esetiben saiOTnegbatőszer jelenlétében aciliezüdk, és adott esetben az.R' csoportban levő, a niitrogénvagy oxigénatomhoz kapcsolódó védőcsopoirtot hidrogénezéssel vagy élszappanositással lehasítjuk. A fenti eljárás során Mindulási anyagként felhasznált 3-yHamdno-^-hádroxÍHpropil-lk'uamrín-származékokat a megfelelő aminők és 3-y-halogénr-jS-hidroxinproipil^kuimarin-szárimazékok, ill. a megfelelő 3-i(i2Si3'^epoxipropÜ)-kTim.arin-vegvületek reakciójával állathatjuk elő. A "reakciót ismert módon, pl. a I1.0'67J82I6 vagy 1J1Í35J907 SZ. brit szabadalmakban dsmeritetett módszerrel végezzük. Meglepőmiódon azt tapasztaltuk, hogy a &-}*flialagénl-/S^diroxi-jpropi kok halogénncsoportjániak .amdn-osoportra cserélése még primer aminők esetében ,is jó hozammal, zavanó mellékreakciók nélkül megy végibe. A szekunder aminők. hidrogénatomját ezután alMlezéssel aMl-, ill. aralkil-<jsoporitira cserélhetjük. Ha R' helyén nditrogénatomon keresztül kapcsolódó hidroxü^allkilanTánHCSoportot tartalimazó vegyületből indulunk ki, 2 mól alkoxibenzoesav, ill. reakcióképes alcoxibenzoesav-származék felhasználásával a megfelelő diésztereket állíthatjuk elő. J Ha R helyén niitrogénaitomon keresztiül kap-5 csolódó szekiunider amino-csoportot tartalmazó kumarínnszármazékolkat kívániunk előállítani, úgy ás eljárhatunk, hogy a később kialakítandó szekunder amino-csoport tódrogénatomja helyén könnyen lehasíHhaitó védőcsoportot tartalmazó 10 (II) általános képletű kumarainsizármazéklból indulunk ki. A szekunder hidroxálnGsopoirtpt alfcoxiibenzoesaiwal, ill. reakcdóképes alkoxibemzoesav-szánmazéklkal acilezziük, s ezután a nfttrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoportot lehasítjuk. 15 így olyan, (I) általános képletű kumarin-szek. alkoxábenzoesavészter^száaniazékokihoa jutunk, amelyek a molekulában.- szekunder aimino-csoportot tartalmaznak. A könnyen lehasítható védőcsoport a fenti ériteleimlhan pl. benzil- vagy 20 ibenzáloxdkairlbonilHgyök lehet. Az R aminoncsoportban szalbad, primer hidr-" oxÜHCsoportat tartalmazó (il) általános képletű kumarin-származékokat lépésenlkénitli észterezés-M sei állítjuk elő. Először a primer hidroxiil-esoportot könnyen lehasítható acil-osoporttal védjük, ezután a még szabad szekunder hidroxil-csoportot (M) általános képletű alkoxibemzoesawal, illetve a (Mii) általános képletű allkoxiw benizoesiav reakcióképes származékával reagáltatjuk, végül a primer ihidroxiíl-Hcsoport helyén levő, könnyen lehasítható aoÜHOsoportot eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a talál-38 many szerint toválbhá úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képletű kumarin-iszármazékokat — ahol Hal jelentése halogénaitom, Rí, R2, R3 és/ m jelentésié a fent megadott — adott esetben savanegkötőszer jelerilétében RH _ általános 40 képletű áminokkal — ahol R jelenítése a fent megadott — reagáltatunk.. RH áltaílános képletű aminként; ill. bázisként , az R jelentésénél felsorolt vegyiületeket hasz-46 nálhatjiuk fel. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíttatjuk elő, hogy a megfelelő 3-7-halogén-^-hiaWxi-prc^4cunaaranokat (V) általános 50 képletű alkoxibenzoesiavaWcal — ahol R3 és m jelentése a fent megadott — vagy az (V) általános képletű alkoxáibenzoesavak reakcióképes származékaival acilezzük. A reakciót közömibös oldószer jelenlétéiben vagy távolléltében, és adott 55 esetben savmegfeötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Rí rövidszénláncú alMl-csopart jelentésében, valamiint R2 és R3 alkoxi-csoport jelenitésében előnyösen 1—4 széniatomos csoportot képvisel. 60 Az Illl20&8i3 sz. NSZK szabadalmi leírásiból ismert, hogy a 3nas helyzetiben bázikuisian szubszlátuált 7^idroxi-kumairdn-isizármazékok koronáriatágító hatást mutatnak és hasonló hatású 65 vegyületek után kutattunk. 2