162742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás proszcillaridin-A acilszármazékainak előállítására

162742 vagy triklórecetsavat, továbá Lewis-savakat, például • káliumhidrogénszulfátot, cinkloridot, bórtrifluorideterátot vagy rézszulfátot, valamint ioncserélőket, például Amberlite IR 120-at vagy Dowex 50-et használhatunk. A reakció 0 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között, előnyösen szobahőmérséklet körül végezzük. Az átmenetileg keletkező IVa általános képletű ciklusos ortoészter paaiciális hidrolízisét adott esetben ineres oldószerben, például etilacetátban vizes sav jelenlétében végezzük. Nagyar kedvezőnek bizonyult, ha a reakciókeverékhez az átészterezés után adjuk a vizes savat és a parciális hidrolízist közvetlenül ezután végezzük. Vizes savként 4 pH értékű vagy ennél alacsonyabb pH-ju tetszőleges vizes oldatot használhatunk. A reakció sztereoszelektív módon játszódik le, mivel az összes lehetséges származék közül egységesen a 2'-helyzetben észterezett hidroxilcsioporttal rendelkező terméket kapjuk. A 4-lhelyzetű széniatomon lévő szabad hidroxilesoport acilezését bármilyen acilezési eljárással végezhetjük, amenyiben a IVa általános képletű vegyület stabilitása lehetővé teszi. Ä reakciót reakcióképes savszármazékkal, például acilhalogeniddel, savanhidriddel vagy sav és szénsavmonoészter vegyes anhidridjével szobahőmérsékleten ineres oldószerben savtmegköitőszer jelenlétében végezhetjük. Savmegkötőszerként szervetlen vagy tercier szerves bázisokat használhatunk. Az utóbbi, például piridin megfelelő feleslegben alkalmazva egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Az acilezés meggyorsításaira aicilező katalizátor ként 4-dimitilaminopiridint használhatunk, trietilamin hozzáadásával vagy anélkül. A 4-helyzetű szénatomon lévő szabad hidroxilesoport alkilezését előnyösen alkiljodiddal ezüstoxid jelenlétében dimetilformamidban végezzük. talkum, és/vagy depóhatás elérésére alkalmas szerekkel, mint a karboxipolimetilén, karboximetilcelluloz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, való összekeverésével állíthatunk elő. A 5 tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak szokásos drazsábevonattal, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgá-10 val, talkumxnal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával állíthatunk elő. Depóhatás elérésére vagy inkompatibilitások kiküszöbölésére a mag több 'részből is állhat. Hawiló módon deoóhatás elérésére a bevonat is állhat 15 több rétegből, amelyhez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatóanyagkombinációk levei édesítőszert, például 20 szacharint, ciklamátot, glicerint, valamint ízjavító szert, például aromaanyagokat, mint a vanillin vagy narancskivonat,- tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszDendálódást elősegítő anyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriTimkiarboxi-25 metilcellulózt, nedvesítőszereket, például etiléndioxidnak zsíralkoholokkal képzett kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, például p-hidroxibenzoátot tartalmazhatnak. 30 Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorhittal összekeverjük és zselatinkapszulákba 35 töltjük. Alkalmas kúpokat például megfelelő hordozóanvagokkal, mint a semleges zsírok vagy polietilénglikol, illetve ennek származékai, való 40 összekeveréssel állíthatunk elő. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyület a proszcillaridin-A. Ez az irodalomból isimert, és például isimért módon a fehér tengerihagymából állítható elő [pl. A. Stoll és munkatársai Helvét. Chim, Acta 34, 1431 (151) szerint]. A találmány szerint előállított új szívglikozidoknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen pozitív inotrop hatásuk van az izolált tengerimalac pitvarra, valamint a szív—tüdő preparátumra, amely a g-sztrofantín hatását jelentősen csekélyebb toxicitás mellett felülmúlja. Szívelégtelenség kezelésére használhatók. Az adag 0,05—5,0 mg, előnyösen 0,125— 2 mg. Alkalmas gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat például a hatóanyag(ak)-nak ismert segédanyagokkal, például iners hígító anyagokkal, mimt a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, mint a kukoricakeményítő, megnéziumsztearát vagy A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fok-45 ban adjuk meg. 1. példa: ' 50 2'-Butiril-proszcillaridin-A 1 g proszcillaridin-A-t 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban 50 mg p-toluolszulfonsavval és 1 ml ortovajsavtrietilészterrel keverés közben 55 szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakció befejeződése után trietilaminnal semlegesítjük, és az oldószert vákuumban 50° fürdőhőmérsékleten elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot 50 ml kloroformiban feloldjuk, és a ciklusos ortó-60 észter hidrolízisére 50 ml 2 n kénsav oldattal kirázzuk. A szerves fázis kétszeri mosása után vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, betároljuk, és a maradékot etilacetátból- átkistálvosítjuk. Olvadáspontja 213—214°. Kitermelés 910 65 mg (az elméletinek 80,5%-a). 2