162735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-4-halogénszidnoniminek előállítására
162735 A találmány szerinti eljárással például a következő vegyületek állíthatók elő a fent említett savakkal alkotott sóik alakjában: 4-Bróm-3-dimetilamino-szidnonimin, 4-bróm-3-dimetilamino-N,l -nikotinoil-szidnonimin, N 6 - 5 ^o4dórbenzoil-3-metil-benzilami'no-4~brómszidnonimin, N( '-acetü-4-bróm-3-metil-a-metilbenzil-amino-szidnonimin, Nfi -acetil-4-klór-3--hexametilénimino-szidnonimin, N(i -acetil-4--bróm-3-piperidino-'Szidnonimin, 4-bróm-3-pipe- 10 ridino-szidnonimin, 4-bróm-Nti -ciklohexiikarbo>nil-3-morfolino-szidnonimin, 4-bróm-3-morfolino-szidnonimin, N''Hacetil-4-bróm-3-(l, 2, 3, 4--tetrahidroizokinolino)-'szidnonimin, N6 -benzoil-4-brómr-3-dimetilaininoHszidnonimin, 4-bróm-3- 15 -hexametilénimino-szidnonimin, 4-klór-3-morfolino-szidnonimin, 4-4dór-N6 -ciklohexilkarbonil-3-morfolino-szidnonimin, NB -acetil-4-klór-3-hexametUénimino-szidnonimin, 4-klór-3-dimetilamino-Nfi rnikotmoil-szidnonimin, N 6 -etoxi)karibo- 20 niil-4-bróm-i3-piperidino-szidnonimin, N6 -etoxikartoonil-4-iklór-3Hpiperidino-szidnoniirnÍ!n, N6 -icikldhexilkarboniW-iód-3-morfolino-szidnoniinin. A kiindulási anyagokként használt II általános képletű Vegyületek például egy III álta- 25 lános vegyületnek szokványos gyűrűzárószerekkel történő kezelésével és azt követő acilezéssel állíthatók elő. Az új vegyületeknek értékes farmakológiai hatásúik van; pl. kis adagokban szokatlanul 30 hosszai időre csökkentük a vérnyomást. Az irodalomból ismert szerkezetileg hasonló 3-benzál-szidnoniminhez képest (lásd a 962 293 számú brit szabadalmi leírást), az új vegyületek hatása kevésbé hirtelen következik be, és hosz- 35 szabb tartamú. Azonkívül hiányzik a 3-bemál-szidnoniminnél megfigyelt, számos esetben nem kívánatos stimuláló hatás a központi idegrendszerre. Kiemelendő továbbá, hogy az új vegyületekből csak kb. 1/10—1/5 akkora adag 40 szükséges azonos vérnyomáscsökkentő hatás elérésére, mint a 3-foenzil-szidnoniminiből. Gyógyászati célokra az új vegyületek alkalmas savaddíciós sóit összekeverjük a szokásos 45 töltő-, hordozó-, hígító-, kötő-, csúsztató-, sűrítő- vagy higítószerekkel, oldószerekkel, oldáskövetítőkkel vagy depóhatást okozó szerekkel. A gyógyszerkészítmények például tabletták, drazsék, pilulák, kapszulák, oldatok, szuszpen- 50 ziók vagy emulziók lehetnek, és az új hatóanyagokon kívül tartósító- vagy stabilizálószereket, emulgátorokat, pufferanyagokat, továbbá más gyógyszeréket, például szaluretákumokat tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények 55 hatóanyaga általában 1—200 mg, előnyösen 5—50 mg adagonként. A következő példákban ismertetjük az eljárást korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban közöljük. 60 55 g N6 ^retil-3-dimetilamino-szidnoninún.-hidrokloridot 120 g nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 100 ml kloroform és 1500 ml éter élegyében szuszpendalunik, és 2 óra alatt viszszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 20 ml brómot csepegtetünk hozzá. A keveréket még 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A visszamaradt gyantás anyagot etanol és petroléter elegyéből kikristályosítjuk, és átkristályosítjuk. Olvadáspontja 159° (bomlik). Hozam 48 g (az elméletinek 67%-a). 2. példa N6 Acetü-4-bróni-3-piperidino-szidnonimin-hidrobromid 30 g N6 -iaoetü-3-pipeiriddno-szidnonimÍ!n-hidH rokloridot 48 g nátriumacetát jelenlétében 1000 ml éterben szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 75 ml klorofiormban oldott 48 g brómot csepegtetünk 2 óra alatt visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben. A keveréket még 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban elűzzük, a maradékot víz és kloroform között elosztjuk, a kloroformos kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot aoetonban oldjuk, és jéghűtés közben hidrogénbromidot adunk hozzá. Éter hozzáadására N6 -acetil-4-bróm-3-piperidino-szidnonimin-hidrobromid válik ki. Ez etanol és éter elegyéből átkristályosítva 98°-on olvad bomlás közben. Hozam 27,5 g (az elméletinek 61%-a). 3. példa 4-Bróm-3-pipericllno-szidnonimin-hidrobromid 22 g N^aoetil^^brómHS-ipiiiperidiiinoHs^dinoinimin-hidrobirioimidot 400 mal. n sósiavfaam oldunk, és szobahőmérsékleten 3 napig állni hagytjiuk. A savas oldatot éterrel extraiháljuk, a vizes £áaást telített nátiriiumhidro@érika*bonát-oldaitftal toöziömibösditijüik, és isimételten fetoroforimimal exibrahiálijiuk. Az egyesített klorofoirimos (kivonatokat oátráuimsaultfiát fölött miegiszáiníitjiulk, és az oldószert viátouuimiban elűzzük. A maradékot tarapmopanollban. oldjuk, és jéigihűtés közben hidrogenlbromaidot vessebüinik az oldaüba. Az éber hozzáadására kiváló kristályokat izopropanol és éter elegyéből átkiristályosítjiük. Olivaidásmomtja 140° (bomlák). Hozam 13 g (az elméleitAnek 67°/<HI). 1. példa: 4-Bróm-3-dimetilamino-szidnonimin-hidrobromid 4. példa N6 -Aűatül-4^br<5im-3-i(il, 2, 3, 4^etoahiidre4zokiino-65 iMnoJnsizi'dnioniimán-lMdirobroin^
