162731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-iltio-)- metil-cef-3-ém-4-karbonsavak- előállítására

5 162731 6 egy VII általános képletű savval ahol B jelentése előnyösen terc.-butoxikarbonil-, karbo'benziloxi-, 2-hidroxi-l-naftilkarbonü-, vagy triklóretroxikarbondlcsoport, vagy annak egy primer amino-csoport acilezésére alkalmas funkcionális származékával reagáltatjuk. A reakció befejeztével, a VII általános képletű sav gyökén levő B védőcsoport — melynek jelentése a fentivel azonos — eltávolítása után kapjuk a kívánt terméket. A (VII) általános képletű savban egy a fentiekben meghatározott típusú B védőcsoport szerepel, amelyet egyrészt a peptid-szintéziseknél, másrészt bármely 2-fenilgMcinből kiinduló a-ajninobenzilpenicillin szintézisnél szoktak 'használni. Különösen kedvező, a fentiektől eltérő védőcsoport lehet. egy proton, mint pl. a (VIII) képletű vegyületekben, vagy egy jff-diketon, mint pl. az 1 123 333 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett acetecetsav-metilészter, amely esetben a védett aminocsoportot tartalmazó savat pl. klónhangyasav-metilészterrel, előnyösen egy vegyes anhidriddé alakítják át, mielőtt a (II) képletű vegyülettel vagy annak egy sójával reagáltatják. A (II) képletű vegyületekkel történő reakció alatt tehát a VII általános képletű oldalláncot alkotó saiv szabad aminocsoportján a fentiek szerint meghatározott B védőcsoport van, melyet utólag eltávolítva nyerjük a találmány tárgyát képező vegyületeket, így pl. a terc.-butoxi-karbonil-csoportot hangyasawal kezelve, a karbobenziloxi-csoportot katalitikus hidrogénezésseL a 2-hidroxd-l-naftilkarbonil-csoportot savas hidrolízissel és a triklóretoxikarbonil-csoportot einkporral jégecetben kezelve távolítjuk el. Nyilvánvalóan más, az aminocsoport védésére alkalmas, funkcionálisan egyenértékű védőcsoportok is használhatók és az ilyen csoportok is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Így a (II) képletű vegyülettel való reakcióiban említett savat illetően a funkcionálisan egyenértékű vegyületeken értjük a megfelelő savanhidrideket, melyek magukban foglalják a vegyes anhidrideket és különösen azokat a vegyes anJhidrideket, amelyek erősebb savakkal készültek, mint pl. a karbonsavak kis szénatomszámú alifás monoésztereivel; vagy alkil- és arilszulfonsavakkal és szterikusan gátolt savakkal, mint pl. a difenilecetsavval. Azonkívül valamely savazid vagy aktív észter, ill. tioészter {pl. p-nitro-fenollal, 2,4-dánitrofenollal, tiofenollal, tioecetsavval képezett észter), vagy maga a szabad sav is reagáltatható a (II) képletű vegyülettel, miután a szabad savat először N,N'-dimetil-klorformimínium-kloriddal reagáltattuk [1 008170 sz. Nagy Britannia-i szabadalmi leírás és Novak és Weichet: Experiéntia XXI, 6, 360 (1965)], vagy enzimek vagy egy N,N'-karbomldiimidazol vagy egy N,N'-4carbonilditriazol (63/2684 sz. délafrikai szabadalmi leírás), vagy egy karbodiimid reagens [különösen N,N'-diciklohexilkarbodiimid, N.N'-diizopropükarbodiimid vagy N-ciklohexil-N'i(i2-morf olinoetil)-Hkarbodiímid; Siheen és Hess: J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)], vagy alkilamin reagens [R. Buijle és H. G. Viene: Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)], vagy egy keténimin reagens [C. L. Stevens és M. E. 5 Mond: J. Ámer. Chem. Soc. 80, 4065) vagy egy izoxazólium-só reagens (R. B. Woodwar, R. A. Olofson és H. Mayer: J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)] használata esetén. Egy másik, funkcionálisan egyenértékű vegyület valamely meglő felelő azolid, (pl. egy megfelelő sav amidja, amely amid nitrogénje valamely olyan kváziaromás öttagú gyűrű egyik tagja, amely, gyűrű legalább két nitrogénatomot tartalmaz. Ilyen gyűrű például az imidazol, pirazol, triazolok.ibenz-15 imidazol vagy benzotriazol, és ezek helyettesített származékai. Valamely azolid előállítására szolgáló általános módszer egy ipéldája szerint N.N'-karbonildiimidazolt és egy karbonsavat ekvimoláris arányban reagáltatunk szobahőmérsék-20 léten tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy hasonló, közömbös oldószerben és a karbonsav-imidazolid gyakorlatilag kvantitatív hozammal keletkezik széndioxid és 1 mól imidazol képződése közben. Dikarbon-25 savak diimidazolidokat eredményeznek. A melléktermékként képződő imidazol kiválik a reakcióelegyből, elválasztható és az imidazölid elkülöníthető, de ez a találmány szempontjából wem lényeges. A cefalosporin előállításaira szol-30 gáló ilyen reakciók kivitelezési és elkülönítési módszerei jól ismertek. Emberek baktériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseinek kezelésében a találmány sze-35 rinti vegyületeket orálisán vagy parenterálisan alkalmazzák az antibiotikumok alkalmazásánál szokásos előírásokkal összhangban, tehát napi 5—200 mg/kg, előnyösen 5—20 mg/kg mennyiségben, osztott adagokban pl, naponta három-40 szór vagy négyszer. Az egyes dőaisegységek pl. 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaznak, valamilyen alkalmas, fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal vagy kötőanyaggal együtt. A dózisegységek lehetnek folyékony készítmé-45 nyék, mint oldatok, ill. szuszpenziók, vagy szilárdak, mint tabletták, ill. kapszulák. Pontosan 200 g 7-aminocefalosporänsavat (7— ACA) 500 ml aoetonban szuszpendálunk és egy 50 részletben hozzáadjuk 240 g p-toluolszulfonsav 500 ml acetonnal készült oldatát, öt percig tartó, szobahőmérsékleten történő keverés után az elegyet diatomaföldön (Super—Gel) leszűrjük és a szűrőn levő anyagot 150 ml acetonnal mossuk 55 (az oldhatatlan anyag súlya: 30 g). A szűrlethez azután keverés közben vizet adunk és az edény falát üvegbottal dörzsöljük, minek hatására kikristályosodik a p-toluolszulfonát-só. A szuszpenziót sós-jeges fürdőben 30 percig keverjük 60 és hidegen szűrjük. A szűrőn levő anyagot 2X X200 ml hideg (0°-os) acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk; kitermelés 250 g só. Ezt a 7—ACA p-toluolszulfonát-sót 2 liter metanollal elkeverjük és az oldhatatlan anyagot „Super— 65 Cel"-en szűrjük. A szűrletet egy 5 literes há-3