162724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, piperazino- szulfonsavészterek előállítására
162724 melyek közül különösen említést érdemel az aqetanitril. A reakció azonban hígítószer nélkül is lefolytatható. A kiindulási anyagul szolgáló (ill) általános iképletű szulfonátok ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő. Ilyen szulfonátok például a következők: CH^Cl-iSOs- Ag+ CHCl2-^S03 - Ag+ CH2 Br—SO3- Ag+ CHBr2—S03 "~ Ag+ CH2 J-^S03~ Ag+ NC-C;H2-HS03- Ag+ CH;j—SO2—-CH2 —SO3- Ág+ i(Op.: ílS5,5-^lö7,5 °C) (ili&O °C fölött bomlik) <Op.: 1,96—.1% °C) .(Op.: 184—185 b C) ,(Op.: 178^180,5 °C) (Op.: 255—257 °C) (Op.: I816—490 °C) A fenttiekinieik megfelelően — például — a következő szulfonsavak Kzulfonátijai is felhasználhatók: dijód-mietánszultfonsav, trijódTmietániszulfonsav, bróm4slár-metánlsizulfanisiav, klór-jód-metáinszuMonsav, itrilklór-mietániszulfonsiav, tirifluor-imetánszulfonsiav, Ibróm-jöd-metánsizuilfonsav, dijód-Bpóm-metániszultfonisav, dibróm-gód-a-neitánszulfonsajv, difluor-metánszulfonsiav. Az ismert eljárások szerint elöáilMthaitá II. általános képletű dijód-jszármazékök közül (lásd 1138 781 sz. német közzétett szabadalmi leírás) például a 2. és 3. képleitű vegyületeket említjük. Qp.: 1107—108 °C, illetve 165—157 °C. Az átalakítás folyamatát az 1. reaikiaióegyenleif szemlélteti. A találmány szierinití. vegyületeik előállítását a következő példáik magyarázzák. 1. példa: lllj9 g klórmetánszuMoiriHavHezüistoót, 13,0 g lj4ibisz-)(3^jódpropioniil)Hpiperazinit és 100 ml száraz aiqetoniitrilt keverés közben, egy óra hosszait, visszafolyatás hőmérsékletén melegíitümk. A neakcipteliegyet ezután melegen, szűrjük és a maradékot forrásban levő aoetanätrililel extrahálju'k. Az egyesített acetonitiril-oildatokat vákuumbain bepároljuk, mimellett a maradék kiikristályosodik. A maradékot egymást követően hideg vízzel, etanoűal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Aeetonitrillből való kikristályosítás után 7,3 g l,4-:bisíZ-[l3-i(klármetán!SizuMoniloxi)-propionilj-piipenazint kapunk; op. 139—141 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő az 5., 6., 7. ós 8. képletű vegyületeket. (Op.: 146—148 P C, 136— 130 °C, 136—<143 °C, illetve 154—455,15 °C.) A 7. képletű vegyület előállításához szükséges mfifrasEulfonil-mieitánsizulfonsiavHezüstisót a következő módon állítjuk elő: 210 ml trietilamin és 400 ml vízmentes acetondtril 'keverékéhez 30 perc alattit —40 °C hőmérsékleten, keverés közben, 114,0 g metán'szulfonilklori'dot csepegtetünk. Az elegyet további egy óra hosszat —40 °C-o;n keverjük és ugyancsak —-40 °C hőmérsékleten 9,0 .ml vizet adunk hozzá. A reakűiáelegyet további 15 percig —40 °C-on keverjük, majd szűrjük és a> szűrletat vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 500 ml 2 in nátriumhidroxidot hozzáadva 60 g, 235—240 °C-H0<n olvadó kristályos terméket kapunk, melyet ugyancsak leszűrünk. iEtanol/víz elegyből való átkristályosíitás után a kapott metüszúlfoinil^metánszuilfoinisav-inátriumsö 239 és 241 °C között olvad. 10 40 g mietilsBultfonü-mietánszulfonisav-niátiriumsőt 1 liter vízben oldunk és ioncserélőként sízulfonSavcBopoiritot tartalmazó poliistiirolműgyantás ioncserélő oszlopon átfolyatjuk, A szabad iwetiliszuifonfinmetariszulfonsaiv vizes oldatát i6fl g ezüstkarbonáttol kezeljük, melyből 40 g ezüstkaribonát nem oldódik és ezt löszűrjük. A szűrletet vákuumban foepároljuk, mely műveletinél a vízfürdő .hőmérséklete 60 °C fölé nem emelkedhet. Metanol hozzáadása után az oldatból 45 g kristályos metilszutóonil-metánszulfansav-ezüstsóit kapunk; op. I186—ili90 °C Amint azt már az előzőekben is említettük, aaf.új vegyületek jó citoisztatikus hatást mutat-25 nak, mely gyógyászatban való felhasználásukat, különösén a limfaitikus leukémia leküzdésénél lehetővé teszi. Az új vegyületek előállítása a technika fejlődését jelenti. 15 20 30 35 40 45 50 A találmány szerinti vegyületek jó hatásfokát az átültetéses limfatdkus leukémia L 1,2.10 esetébeen egereiken i(l. tálbláizait) kiísíériietieztüik k,i, mely vázsgálaitokat a köyeitlkezőképipein folytat.tuk le: 18—.22 g súlyú egereket i(B 6 D F 1 törzs) intnaperiitoneálisian 0,12 ml aszcitesz-folyadékiban 2X105 leukémia-Hsejttel fertőztünk. A kezelés a fertőzést követő 24. órában négy egymáBit követő napom, initraperitoineális adagolással történt. A kísérlet időtartama .2—,3 hét volt. A kísérleti eredmények kiértékelésénél a .túlélési idő indexet (TI index) a következőképpen értékeltük: amennyiben az ellenőrző csoport túlélési idő 50 értékét UOO^/o-ban állapítjuk meg, a következő képlet szerint Tl-iindex a kezelt csoport TI50XIOO az ellenőrző csoport TI5» egy olyan arányosít kapuink, mely a kezelés 55 alatti túlélési idő változására indexként használható. 60 05 Kiértékelés: A <100%^os érték a kezelt állatcsoport lerövidített túlélési idejét és ezzel -a készítmény toxikus hatását jelenti. A >100% egy meghosszabbított túlélési idő 50 értéket jelent, amelynek, index-^nagysága a daganaitaöviekedés lakaidályozasának a kifejezője. 2
