162714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
g 162714 10 1. példa 4,6 g 2,5,9-trimetil- 2'-hidroxi- 6,7-benzomorfánt 100 ml absz.metanolban szuszpendálunk, 10 ml absz.metanolban oldott 0.46 ji fém-nátriumot adunk hozzá, egy óra hosszat a 5 visszafolyatás hőmérsékletén keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml absz.benzolban felvéve 1/4 óra hosszat keverjük, majd a benzolt vákuumban ledesztillálva szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml dimetil-formamidban elkeverjük, az elegyhez 4,3 g y- ,Q brómvajsavasetilésztért csepegtetünk és 18 óra hosszat 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázis elválasztása után még kétszer metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített oldószeres fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és az oldó- ,g szert vákuumben eltávolítjuk. A maradékot vákuumban ledesztillálva a 4,9 g 2,5,9-trimetil- 2'- [ 3-etoxi-karbonil-propoxi- (1)]- 6,7-benzomorfánt, mint viszkózus olajos terméket kapjuk. Fp.03 192-202C°. Ugyanezt' a terméket kapjuk, ha a 4,6 g 2,5,9-trimetil- JQ 2'-hidroxi- 6,7-benzomorfánt 3,3. g finoman elpórított káliumkarbonáttal 100 ml absz.acetonban 12 óra hosszat, a visszafolyatás hőmérsékletén reagáltatjuk, majd 4,3 g y brómvajsavasetilészter becsepegtetésével forrponton további 12 óra hosszat keverjük, szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk 25 és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 2. példa 3. példa 30 4,9 g 5-etil- 2,9-dimetil- 2'-hidroxi- 6,7-benzomorfánt 100 ml dunetilformamidban oldunk, melyhez 1,12 g porított káliumhidroxidot adunk és 1/2 óra hosszat, szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 20 perc alatt 20 ml dimetilformamidban oldott 1,87 g klóracetamidot csepeg- 35 tétünk és 12 óra hosszat 70 C°on keverjük. A csapadékot szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így az anyag kristályosodni kezd. A kristályokat leszűrjük és acetonból átkristályosítjuk. Az így kapott 5-etil- 2,9-dimetil- 2'-karbamoil-metoxi- 6,7-benzomorfán 1/2 mól kristály -aceton t .«. tartalmaz, melynek olvadáspontja 100-102 C°. Az aceton eltávolítható, ha az anyagot 50 C°-on vákuumban szárítjuk. 45 4,6 g 2,5,9- trimetil- 2'-hidroxi- 6,7-benzomorfánt az 1. példában megadott módon nátriumsóvá alakítunk. A reakcióelegyhez 100 ml dimetilformamidot és 2,6 g klórecetsavasnátriumot adunk és keverés közben, lassan, 60 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyet 12 óra hosszat ezen a hőmérsékleten gg keverjük, az oldószert vákuumben eltávolítjuk, a maradékot lehetőleg kevés vízben felvesszük, majd sósav hozzáadásával az elegyet pH 8-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A 2,5,9-trimetil- 2'-karboxi-metoxi- 6,7-benzomorfán 205 C° 55 fölött bomlik. 4. példa 200 ml absz.metanolban szuszpendált 9,8 g 5-etil- 2,9-di- 60 metil- 2'-hidroxi- 6,7-benzomorfánhoz 20 ml absz. metanolban oldott 0,92 g fém-nátriumot adunk, majd a reakcióelegyet egy óra hosszat forráshőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, 50 ml benzol hozzáadásával 1/4 óra hosszat szobahőmér- 66 sékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot 120 ml dimetilformamidban oldjuk, és 4,6 g 7-klór-butironitril hozzáadása után keverés közben, 18 óra hosszat 60 Con melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel és étenel kirázzuk és a 70 nem oldódó anyagot leszűrjük. Az éteres fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd az éter lepárlása után a maradékot vákuumban ledesztillálva, az 5-etil- 2,9-dimetil- 2'[3-cián- propoxi- (1)]- 6,7-benzomorfánt mint könnyen kristályosodó olajos terméket kapjuk. Fpn , 198-204 C°. -75 Az 5- etil- 2,9-dimetil- 2*-hidroxi- 6,7"-benzomorfánból és klóracetonitrilből azonos módon kapjuk az 5-etil- 2,9-dimetil-2'-cián-metoxi- 6,7-benzomorfánt. Fp.« . 190-193 C°. 5. példa 3,9 g 2-ciklobutilmetil- 5,9-dimetil- 2'- p^toxi-karbonilpropoxi- (1)]- 6,7-benzomorfánt 20 ml absz.éter és 10 ml absz. metanol elegy ében oldunk, 4,9 ml 2-N metanolos nátriummetilát-oldat hozzáadásával rázzuk, majd 0,2 ml vízzel 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot rotációs vákuumdesztilláló készülékben szárazra pároljuk. A maradék a 2-ciklobutil- metil- 5,9-dimetil- 2'[3-karboxi-propoxi- (1)J -6,7-benzomorfán nátrium-sója. A színtelen por 225 C° fölött bomlik. Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha 4,0 g 2-ciklobutil-metil-5,9-dimetil- 2'- [3-etoxi-karbonU-propoxMl) J- 6,7-benzomorfánt 50 ml dioxán és 10 ml víz elegyéből készített, 0,4 g nátriumhidroxidot tartalmazó 50 ml oldatban 4 óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén melegítünk, majd végül az oldatot szárazra pároljuk. 6. példa 5,7 g 5-etil- 2,9-dimetil- 2'-cián-metoxi- 6,7-benzomorfánt 30 ml cc.kénsavban oldunk és 15 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, hűtés közben nátronlúggal meglúgosítjuk, majd benzol-butanol (1:1) elegyével extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Az így kapott termék a 2. példában leírt 5-etil- 2,9-dimetil- 2'karbamoil-metoxi- 6,7-benzomorfánnal azonos. 7. példa 5,7 g 5-etil- 2,9-dimetil- 2'-cián-metoxi- 6,7-benzomorfánt 50 ml cc.sósavban 12 óra hosszat visszafolyatás hőmérsékletén keverünk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, vízben felkeverjük és az oldathoz vízben oldott 2,4 g nátriumhidroxidot adunk. A bepárlás után kapott szilárd maradékot absz.etanollal felkeverjük, a nátriumkloridtól megszűrjük, ismét szárazra pároljuk, majd a maradékot absz.éterrel elkeverjük, leszűrjük és vákuumban szárítjuk. Az így kapott 5-etil-2,9-dimetil- 2'-karboxi-metoxi- 6,7-benzomorfán nátrium-só 193 C° fölött bomlik. Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha az 5-etil- 2,9-dimetil-2'-cián-metoxi- 6,7-benzomorfán helyett 5-etil- 2,9-dimetil-2'-karbamoil-metoxi- 6,7-benzomorfánt a fent leírt módon reagáltatunk. 8. példa 100 ml etanolban oldott 3,8 g 2-ciklopropilmetil- 5,9-dimetil- 2'-[3-etoxi- karbonil-propoxi-(l) ]-6,7-benzomorfánt ammóniával telítünk, majd több óra hosszat autoklavban 80-100 C°-on melegítünk. A reakcióelegy bepárlása után 2-ciklopropil-metil- 5,9-dimetil- 2'-[3-karbamoil- propoxi(1)1-6,7- benzomorfánt kapunk. A hidroklorid-só olvadáspontja 176-179 C°. 9. példa 5,0 g 2,5,9-trimetü-2'- .karboxi-metoxi- 6,7-benzomorfánt 100 ml absz.etanolban oldunk és az oldatot sósav-gáz bevezetése közben három óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, 100 ml absz. etanolban felkeverjük, majd sósav-gáz bevezetése közben ismét három óra hosszat forraljuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot kevés vízben
