162707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-19-nor-A-homo- szteroid-2,4a,10(1)-trién-származékok előállítására
i. 3 162707 4 ecetsavat, az önant-, kapril-, pelargon-, kaprin-, undecilsavakat, az undecilénsavat, a laurin-, miristin-, palmitin- vagy sztearinsavat, az olajsavat, a ciklopropán-, -bután-, -pentán- és -hexánkarbonsavakat, a ciklopropilmetán-karbonsavat, ciklobutilmetán-karbonsavat, ciklopentiletán-karbonsavat, ciklohexiletán-karbonsavat, a ciklopentil-, ciklohexil- vagy fenilecetsavakat vagy -propionsavakat, a benzoesavat, fenoxialkánsavakat, pl. fenoxi-ecetsavat, a dikarbonsavakat mint pl. borostyánkősavat, ftálsavat, kinolinsavat a furán- 2-karbonsavat, 5-terc.-butil-turán-2- karbonsavat, 5-bróm-furán-2-karbonsavat, a nikotinsavat vagy izonikotinsavat. Alkalmazhatunk azonban szulfonsavakat is, pl. benzolszulfonsavat vagy szervetlen savakat, így foszfor vagy kénsavakat. Az észter- csoportok azonban ortokarbonsavakból is származtathatók pl ortohangyasavból, ortoecetsavból, vagy ortopropionsavból; megjegyezendő hogy e savak, valamint a leni említett dikarbonsavak is képezhetnek 17,21-ciklusos észtereket. Éterezett hidroxil-csoportokként elsősorban azokat említjük, amelyek 1-8 szénatomos alkoholokból származtathatók, így pl. a kisszénatomszámú alifás alkanolok pl. etilalkohol, metilalkohol, propilalkohol, izo-propüalkohol, butil- vagy amilalkoholok, a cikloalkanolok pl. ciklopentanol vagy az aralifás alkoholok, elsősorban az egy-gyűrűs aril-(kisszénatomszámú) alifás alkoholok, pl. a benzilalkohol vagy a heterociklusos alkoholok, pl. a-tetrahidropiranol- vagy furanol származékait. Kisszénatomszámú alifás szénhidrogén- maradékok alatt elsősorban az alkil-, pl. metil- vagy etil-, a kisszénatomszámú alkenil-, pl. vinil-, allil- vagy metallil- vagy a kisszénatomszámú alkinil-. pl. etinil vagy propinil-maradékot értjük. A találmány szerinti eljárás értelmében kívánt esetben a kapott vegyületek észterezett vagy éterezett hidroxil- vagy ketál-csoportjait önmagában ismert módon szabad hídroxilvagy oxo-csoportokká alakíthatjuk, vagy pedig a szabad hidroxilcsoportokat észterezhetjük, különösen a fent említett savakkal, ezek anhidridjeivel vagy halogenidjeivel, vagy átérezhetjük őket, elsősorban a fent említett alkoholok segítségével. Találmányunk továbbá vonatkozik az új eljárással előállított (I) általános képletű 4-oxo-19-nor- A-homo-szteroid-2,4a,10(l)-triénekre, amelyek a pregnán-sorba tartoznak, és ahol R,, R4, R, és R 6 jelentése megegyezik a (III) általános képletnél megadottal. E vegyületek újak és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Így például progesztogén, ovulációt gátló, antiandrogen vagy diurétikus hatásúak. Találmányunk a gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, amely készítményeket mind az ember-, mind az állat-gyógyászatban alkalmazzák és amelyek a hatóanyagok -a fentiekben leírt farmakológiailag hatásos találmány szerinti vegyületeken - kívül, egy a gyógyászatban szokásos hordozóanyagot is tartalmaznak. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak az enterális, pl. orális, a parenterális vagy a topikus adagolásra. A hordozóanyagok szempontjából olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak. így pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumstearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, polialkilénglikolok. vazelin,koleszterin és más ismert gyógyszer-hordozóanyag. A gyógyászati készítményeket elkészíthetjük szilárd alakban, pl. tablettákban, drazsékban, vagy kapszulákban, vagy pedig folyékony ill. félfolyékony alakban, mint pl. oldatokban, szuszpenziókban, emulziókban, kenőcsökben vagy krémekben. E gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk éslvagy tartalmazhatnak segédanyagokat, pl. konzerválóanyagokat, stabilizálószereket. nedvesítőszereket vagy emulgeáló szereket, vagy sókat az ozmotikus nyomás vagy a pufferérték megváltoztatására. A készítmények tartalmazhatnak ezenkívül más értékes gyógyhatású anyagokat is. Az új vegyületeket egyéb értékes vegyületek kiindulási anyagaként is használhatjuk. A találmány szerinti eljárás magába foglalja azokat a fogantosítási módokat is, amelyeknél valamely lépésnél közbenső vegyületként kapott vegyületből indulunk ki és a még hiányzó lépéseket végezzük el, vagy pedig amelyeknél a kiindulási anyagokat az adott reakció körülményei között állítjuk elő, vagy pedig e kiindulási anyagokat sóik vagy más származékaik alakjában alkalmazzuk. 5 /. példa 164 mg 4-oxo- 17-etiléndioxi-A-homo-A',5 (10)-l9-nO randrosztadién és 100 mg káliumacetát 10 ml metanolos 10 oldatához keverés és jéghűtés közben 0,5 ml perjódsav 1,2 m vizes oldatát adjuk, miközben a káliumperjodát kicsapódik. 18 órás szobahőmérsékleten lefolytatott kevertetés után újabb 100 mg káliumacetátot és 0,5 ml perjódsavoldatot adunk a reakció-keverékhez. 22 órával később az egészet híg ,5 nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük, metilénkloriddal extrahálunk, híg konyhasó-oldattal mosunk, az extraktumokat szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid-éter elegyéből átkristályosítva fi? me 4-oxo-|7-etiléndioxi- A-homo-A' (10),2,4a -19-nor androsztatriént 20 kapunk, amely azonosnak bizonyult egy autentikus preparátummal. 2. példa 1,64 g 4-oxo-17-etiléndioxi-A-homo-A'i5(I °)-19-norandrosztadién 100 ml metanolos oldatához keverés és jéghűtés közben 10 ml litiumacetát-oldatot adunk, amelyet 700 mg litiumkarbonátból. 10 ml vízből és 1,2 ml jégecetbó'l állítottunk elő. 5 ml 1.2 m vizes perjódsav hozzáadása után 5 „ órát kevertetjük 0 C°-on. majd újabb 50 ml metanolt, 5 ml litiumacetát-oldatot és 2,5 ml perjódsav-oldatot adunk hozzá. 18 óra múlva híg nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük és metilénkloriddal, valamint éterrel extraháljuk. Az extraktumokat híg konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban , szárazra pároljuk, majd a maradékot metilénklorid-éter elegyéből kristályosítva 1.282 g 4-oxo-17-etiléndioxi-A-homo -A' (lOJ^^-^-nor-androsztatriént kapunk. A bepárolt anvalúgból nvert maradékot 3 db á 1 m-es kovasavgél-lapon toluol/acetoni4:l) arányú elegy ével felbontjuk es így lovabbi b mg ménhez jutunk. Az össztermelés 40 tehát 1.3 7 g. 3. példa 164 mg 4-oxo-1 7-etiléndioxi-A-homo-A' ^10 '-19-norandrosztadién. 10 ml metanol és 0,5 ml 1.2 m vizes perjódsav-oldat keverékét éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A tiszta barna oldatot ezután híg nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük, amely valamelyes nátriumtioszulfátot tartalmaz, majd metilénkloriddal extrahálunk. A metilénklorid-extraktumokat híg konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 1 m-es kovasavgél-lapon (4:1) arányú tolul/aceton rendszerrel kromatografáljuk. Metilénklorid-éter elegyéből átkristályosítva 22 mg-ot kapunk az ismert 4,17-dioxo-A-homo-A' Ü0),2,4a-i9.nor . androsztatrién-17-etilénketálból. 60 4. példa 1,8 g 4-oxo-17at-metil-170-hidroxi-A-homo-A' 5 ( 10 )-19-66 nor-androsztadiént 120 ml metanolban oldunk keverés és jéghűtés közben, majd hozzáadunk 12 ml-t a 2. példában leírt litiumacetát-oldatból és 6 ml-t 1,2 m vizes perjódsavoldatból. 18 órás 0 C'-on végzett keverés után híg nátriumhidrogénkarbonát-oldatra ürítjük a reakciókeveréket, metilénkloriddal 70 extraháljuk, az extraktumot híg konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 90 g kovasavgéllel kromatografálva és metilénklorid-éter elegyéből átkristályosítva 1,2 g 4-oxo-l7a-metit- I7ff- hidroxi-A-homo-A' (10),2,4a.i9.nor . androsztatriént kapunk, amely további átkristályosítás után 76 198-203,5 C°-on olvad. 2
