162704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rezisztens baktériumok ellen hatásos 3',4'-didezoxi-kanamicin-B előállítására
5 162 704 6 13.7 g penta-N-etoxíkarbonii-kanamicin-B (előállítva az 1. példában leirt eljárással) 70 ml dimctillbrmamiddal készített oldatához 18.8 g 2,2-dimctoxi- propánt és 0,35 g vízmentes p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat 65 C" hőmérsékleten melegítjük. Az így kapott oldatot betöményítjük 50 ml térfogatra, majd 30 g 2,2-dímetoxi-propánt adunk hozzá és az elegyet ismét 1 óra hosszal melegítjük 65 ("-on A kapóit oldathoz 6 ml tnetilamint adunk, majd keverés közben beleöntjük 500 ml benzol és 500 ml víz elegy ebe. Szilárd termék válik ki. ezt szűréssel elkülönítjük és a szűrletből elkülönített benzoios réteget állni hagyjuk. Kbből is kiválik egy szilárd termék, ezt szűréssel elkülönítjük, benzollal maid víz/el movsiik é^ messznrítiuk llvmódon ez utóbbi szilárd termékből 3.5 g penia N-etoxikarbonil- 3'.4'; 4". 6 -dl- U-izopropiliden-kaiiamicinb termeket kapunk, amely 236-237 0 -on olvad; |a|jj' - *87' (c = 1. dimetilformamidban t. Az előző lépésben, a reakeióelegynek benzol és víz elegyebe való öntésekor kapott szilárd termék 8.1 g penta -N ctoxikarhonil-4"6" -O- izopropihdón-kanamicin-B; e/l a vegyületet a tent leírt kezeléssel egyező módon ugyancsak penla -N- eloxíkarbonil-3'.4'; 4". 6" -di -O izopropiiidénkanamicin-B vegyületté alakítjuk át. .)' példa 2"- O-benzoil penta-N- etoxikarbonil- 3".4'; 4",6"- di-O-izopropilidén- kanamicin-B előállítása 4 példa 2"-0- benzoil-penta- N-etoxikarbonil-4". 6"-0- izopropilidén-kanamicin-B előállítása 2,82 g 3. példa szerint előállított kanamicin-B-származékot 1 ml víz és 3.40 ml ecetsav elegyében oldunk és ezt az oldatot 30 percig melegítjük 91 C hőmérsékleten. A kapott oldatot azután hepároljuk: maradékként 2.58 g 3'.4'-dezaeeton-származékot kapunk Ezt 15 ml dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz 0.65 g 2,2-dimetoxi-propánt és 55 mg vízmentes p-toluolszulfonsavat adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten I óra hosszat állni hagyjuk. Az oldatot ezután vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd benzollal kezeljük; benzolban nem oldódó szilárd termékként 2,01 g 2"-0- benzoil-penta-N-etoxikarbonil- 4",6"- ()-izopropilidén- kanamícin-B vegyületet kapunk, amely 28^-28T°-on olvad; |alj.,' - -10^ (c 1. dimetilformamidban • mágmágneses rezonancia-spektrum (d„dimetilszulfoxidban): T 8.72 és 8.60 (mindogvik 3 protonos szinglet izopropilidcnprotonokhoz rendelhető), T 1,5-2.8 (5 protonos multrplet , benzoil-protonokhoz rendelhető). 5. példa 2"-0-benzoil-penta-N- etoxikarbonil- 4",6"- O-izopropilidén-3',4'- di-O- mezil- kanamicin-B előállítása ((IV) általános képlet, R = -OC2H 5 , Y = -CH(CH 3 ),, W = -SO.CH,, Z a C-2" szénatomon -COCk H 5 és a C-D szénatomon H.) 1.18 g 4. példa szerinti módon előállított kanamicin-B származékot 15 ml pindinben oldunk, az oldathoz 0,66 g metánszulfonilkloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott oldatot eredeti térfogatának egyharmadára betöményítjük, majd vízbe öntjük. A képződött csapadékot elkülönítjük es vízzel mossuk. Ilymódon 1,32 g szilárd 2'"-O-benzoil- penta-N-ctoxi-karbonil-4",6"-0- izopropilidén -3\4'-di-0-mezil- kanamiein- B terméket kapunk, amely 198 C°-on olvad; |a|p.' = *!07ü (e - 1.5, dimetilformamidban 1. magmágneses rezonancia-spektrum (d, piridinben): T 6.60 és 6,45 (mindegyik 3 protonos szinglet, amely mezil-prolonoknoz rendelhető). 6. példa 2"-0-benzoiI-3',4*-didezoxi-3\4'-didehidro- penta- N- etoxikarbonil- 4 ,6". o- izopropilidén-kanamicin-B előállítása 1,0 g 5 példa szerinl előállí ott kanamicin-B-származékot 20 ml dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 11 g nátriumjodidot és 5 g cinkport adunk, majd az elegyet élénk keverés közben 1 óra hosszat 96 (" hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet azután forrón beleöntjük 100 ml kloroform és 100 ml víz elegyebe keverés közbe, majd a kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk 940 mg szilárd maradékot kapunk, ezt forró etilacetáttal kezeljük; az etilacetátban nem oldódó 310 mg szilárd maradékot metanol, kloroform és etilacetát elegyéből átkristáryosítjuk. Az így kapott 2"-0 benzoil-3',4'didezoxi-3',4'-didehidro-penta-N- etoxikarboníl-4 ,6"-0- izopropihdén-kanamicín-B terméket kapunk, ame!y282-284 Cc on olvad; |C*IQ = *36" (c = 0.4. dimetílformamid); magmágneses rezonancia-spektrum (d, piridinben) T 4.06 (2 proton, kissé kiszélesedett szinglet. H 3" és 4'). 7. példa 2"-0-benzoil-3',4'-didézoxi- penta- N-etoxikarbonil-4'*,6"O- izopropilidén-kanamicin-B szintézise 1,15 g 6. példa szerint előállí.ott kanamicin-B származékot 45 ml p-dioxán. 25 ml metanol és 25 mi víz elegyében oldunk és az oldatot 0.3 g platinaoxid-katalizáíor hozzáadásával 2 atm nyomáson, szobahőmérsékleten 5 óra hosszat hidrogénezzük. (Előzetesen aktivált katalizátort alkalmazunk.) A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szobahőmérsékleten bepároljuk. Színtelen poralakú termékként 1,10 mg 2"-0-benzoil-3',4'-didezoxi-penta -N-etoxikarbonil-4" , 6"-0- izopropilidén-kanamicin-B-t kapunk, amely 254-256 C°-on olvad; |a|jj2 = "87° (c = 0,2, dimetílformamid); magmágneses rezonancia- spektrum (ds piridinben): T 7.8 - 8,5 (4 proton, széles jelzés. H-3',4'). 8. példa 2"-0-benzoil-3',4'-didezoxi-penta- N- etoxikarbonil- kanamicin-B szintézise 980 mg 7. példa szerint előállított kanamicin-B származékot 8 ml ecetsav és 5 ml víz elegyében oldunk és az oldatot 5 percig melegítjük 100 C° hőmérsékleten. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. 750 mg 2"-0-benzoil- 3',4'-didezoxi- penta -N- etoxikarbonil-kanamicin-B 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 65 70 ((III) általános képlet, R ~ -OC H ., X = Y = CH(CH ,),, Z a C—2' szénatomon—CO—CB H _, a C—5 szénatomon pedig H.) 3 24 g 2. példa szerint előállított kanamicin-B-származékot 48 ml piridinben oldunk és az oldalhoz 2 g benzoilklondol adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldatot bepároljuk ts a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük 20 ml térfogatra. A betöményített oldathoz n-hexánt adunk, aminek hatására kristályos alakban kiválik a 2"-G- benzoil-penta-N- etoxikarbonil- 3",4' 4'. 6"- di-O- izopropilidcn-küiiamicin-B. Hozam 3.35 g, op. 205-209 ('"; Sti|: * »114 (c <' I. dimetilformamidban) 3
