162673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-pregnán-20-on észter-és-éter- származékok előállítására
5 162673 6 feloldunk 225 ml piridin és 60 ml metilénklorid elegyében és az oldathoz -70 C°-on 6 ml tionilkloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat -70 C°-on tartjuk és utána a reakcióterméket jeges vízben kicsapjuk és metilénkloridban felvesszük. Az oldatot egymásután hígított sósavval, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etanolból történő' átkristályosítás után 3,5 g bisz (3-acetoxi- 17a-etinil- l,3,5(10)-ösztratrién- 170-il)- szulfitot kapunk, amely 184-185 C°-on olvad. 6. példa 670 mg bisz (3-oxo- 17a-etinil- 4-androsztén- 170-il)szulfitot 350 ml metanolban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 3 ml vizet és 638 mg higany-H-acetátot adunk. Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, a higanyt vizes nátriumszulfid-oldattal kicsapjuk és a keletkezett higanyszulfidot Celiten leszűrjük, utána pedig a reakcióterméket metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist vizzel háromszor mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradéknak hexán-acetonelegyből való átkristályosítása után 525 mg 17a-metoxi-4-pregnén- 3,20-diont kapunk, amely 205-207 C-on olvad. 7. példa 3,35 g bisz (3-oxo- 17a-etinil- 4-androsztén- 17ß-il)szulfitot 200 ml N,N-dimetilacetamid és 400 ml jégecet elegyében oldunk, az oldathoz 3,2 g higany-Il- acetátot és 2 ml vizet adunk. Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk és utána a higanyt vizes nátriumszulfid-oldattal kicsapjuk, a keletkezett higanyszulfid-csapadékot Celiten való szűréssel eltávolítjuk (vagy a reakcióoldat pH-ját vizes nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be és a higanyt komplexként kötjük meg). A reakcióterméket metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist vízzel háromszor mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és hexán-etilacetát 1:1 elegyével való lépcsőzetes aluálással 1,0 g 17a-acetoxi- progeszteront kapunk. Hexánaceton-elegyből az olvadáspont 237-240 C°. S. példa 50 g sárga higany oxidot 5 ml 85%-os hangyasavban oldunk és 1 g 5 ml tetrahidrofuránban oldott bisz (30-acetoxi- 18-metil- 17a-etinil- 5/5,19- ciklo- androsztán- 170-il)- szulfitot adunk az oldathoz. Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, utána a reakció terméket vízzel kicsapjuk és metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 100 g kovasavgélen kromatogrataljuk és hexán- és etilacetát 7:3 elegyével történő lépcsőzetes eluálással 0,3 g 17a-formiloxi- 30-acetoxi- 18-metil- 50,19- ciklo-pregnán-20-ont kapunk. Hexán-aceton- elegyből az olvadáspont 225-229 C. 9. példa 10 g 17/5-hidroxi- 18-metil- 17a-etinil- 4-androsztén- 3-ont az 1. példában leírt módon 100 ml metilénklorid és 100 ml piridin elegyében 10 ml tionilkloriddal -60 C°-on átalakítunk. A reakcióelegy feldolgozása és etanolból való átkristályosítása után, 7,8 g bisz (3-oxo- 18-metil- 17a-etinil-4-androsztén -17/3-il)- szulfitot kapunk. 10. példa 1,1 g bisz(3-oxo- 17a-etinil-4-ösztrén- 170-il)- szulfithoz 20 ml benzilalkoholt, 2,1 g higany-II-acetátot és 8 ml vizet 5 adunk, majd az elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 20 óra hosszat 30 C°-on tartjuk. A reakcióelegynek a 7. példában leírt módon történő feldolgozása után a 17a-benziloxi- 19-nor-4-pregnén 3,20-diont színtelen olaj alakjában kapjuk (e)240 = 15 200. 11. példa 0,6 g bisz (3-oxo- 17a-etinil- 4-ösztrén- 17(S-il)- szulfithoz 15 10 ml ecetsavanhidridet, 30 ml hangyasavat és 30 ml dimetil-formamidot adunk, majd az elegyet *10 C°-ra hűtjük. A reakcióelegyhez ezután 500 mg higany-II-acetátot adunk és 3 óra hosszat +10 C°-on keverjük. A reakcióelegynek a 8. példában leírt módon való 20 feldolgozása után 400 mg 17a-formüoxi- 19-nor- 4- pregnén-3,20-diont kapunk, amely 195-197 C°-on olvad. 12. példa 25 10,2 g bisz (3-oxo- 17a-etinil- 4-androsztén- 170-il)szulfithoz 250 ml hexametil- foszforsav- triamidot, 250 ml vízmentes propionsavat és 10,0 g higany (H)-propionátot adunk, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. 30 A reakcióelegyet ezután a 7. példában megadottak szerint feldolgozva és hexán-aceton-elegybó'l átkristályosítva 2,70 g, 160-161,5 C°-olvadáspontú 17a-propioniloxi- 4-pregnén-3,20diont kapunk. 35 13. példa 6,4 g bisz (3-oxo- 17a-etinil- 4-ösztrén- 170-il)- szulfithoz 40 300 ml N-metil- pirrolidont, 300 ml vízmentes kapronsavat és 5,0 g higany(II)-acetátot adunk, és 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A reakcióelegyet ezután a 7. példában megadottak szerint dolgozzuk fel, és hexán-aceton-elegybó'l történő átkristályosí-4g tás után 1,05 g 122-124 C° olvadáspontú 17a-hexanoiloxi-19-nor- 4pregnén- 3,20diont kapunk. 14. példa 50 20 g 17í>-etinil- l,3,5(10)-ösztratrién- 3,170-diolhoz 200 ml metilénkloridot és 750 ml piridint adunk, az elegyet -60 C°-ra hűtjük, és 20 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át -60 C°-on tartjuk, 55 majd vízbe öntjük, meülénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist egymásután híg sósavval, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A 17,4 g maradékhoz 500 ml hexametil-foszforsavtriamidot, 500 ml jégecetet 60 és 10,0 g higany(Il)-acetátot adunk, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután a 7. példa szerint feldolgezva, és hexán-aceton-elegybó'l törtönő átkristályosítás után 4,3 g 3--hidroxi-17a- acetoxi- 19-nor- 1,3,5-(10)-pregnatrién-20-ont 66 kapunk, melynek olvadáspontja 239,5-242 C°. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 70 1- Kijárás (I) általános részképlettel rendelkező 17ahidroxi- pregnán- 20-on észter és -éterszármazékok előállításara, mely képletben R, metil-vagy etilcsoportot és R2 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, vagy valamely 1-8 szénatomos karbonsav acilcso-75 portját jelenti, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános 3
