162669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, pirazolo [3,4-b]piridin-5-karboxamidok előállítására

_ 5 . 162669 6 miközben a képződő etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. Az alkohol utolsó maradékát vízlégszivattyúval távolítjuk el. A difenilétert frakcionáló kolonnával ellátott vákuumdesztillálón választjuk eL Az l-etil-4-hidroxi-lH-prazolo[3,4-blpiridin-5-karbonsav-etilészter 0,05 torr nyomáson 115-120 C*-on megy át Kitermelés 195 g (az elméletinek 92%-a). Olvadáspontja 85-87 C*. c) 4-Etoxi- 1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-kart>onsav 259 g (1,1 mól) l-etil-4-hidroxi-lH-pirazolo|3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészternek 1700 ml dimetilformamiddal készült oldatához 400 g porított káliumkarbonátot és 300 g etiljodidot adunk. A reakciókeveréket 7 óra hosszat 65 C*-on keverjük, és a fölös káliumkarbonátról még forrón szivatással leszűrjük. Egy éjszakai állás után az oldatból 165 g 4-etoxi-1-etil-l H-pirazolo[ 3,4-b ]piridin-5-karbonsav-etilészter kristályosodik ki. Olvadáspontja 112-115 C*. Az anyalúg bepárlása után további 80 g terméket kapunk. Az összes kitermelés az elméletinek 85%-a. Azt a terméket szobahőmérsékleten keverés közben vizes nátriumhidroxid oldattal hidrolizáljuk, és megsavany ítás után a 4-e toxi-l-e til-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsavat 92,5% kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 198-199 C*. d) 4-Etoxiklorid 1 -etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsavb) 4-Etoxi -1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészter 2,3 g (0,1 mól) nátriumot 250 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 25,4 g (0,1 mól) 4-klór-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilésztert adunk. Ezt a kveréket szobahőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszat, a kivált nátriumkloridot szűrőn elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 4-etoxi-l-etil-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-kar-JQ bonsav-etilésztert benzolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 113-115 C*. Kitermelés 24,8 g (az elméletinek 94,5%-a). c) 4-Etoxi- 1-etil-1 H-pirazolo(3,4-b)piridin-5-karbonsav 15 26,3 g (0,1 mól) 4-etoxi-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin--5-karbonsav-etilésztert 375 ml 1,5 n vizes nátriumhidroxid oldattal szobahőmérsékleten keverés közben 10 óra hosszat hidrolizálunk. Sósavval megsavanyítva 21,8 g 4-etoxi-l-etil-1H- pirazolo[ 3,4-b Jpiridin-5-karbonsavat kapunk. Olvadás-20 pontja 198-199 C*. Kitermelés

92,5%. d) 4-Etoxi-1-$tii-1H-pirazolo {3,4-b] piridin-5-karboniavklorid A 4-etoxi-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-5-karbonsavat 25 az 1. d) példában leírt módon savkloriddá alakítjuk. 26,5 g (0,11 mól) 4-etoxH-etil-lH-pirazolo[ 3,4-b ]piridin-5-karbonsavat és 150 ml tionilkloridot 7 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a tionilkloridot vízlégszivattyúval eltávolítjuk. A 27 g maradék (az elméletinek 96%-a) nyers 4-etoxi- l-etiUH-pirazoloI 3,4-bJpiridin-5-karbonsavklorid (olvadáspontja 116-120 C*). Ezt a terméket további tisztítás nélkül fel lehet használni a következő reakciószakaszban. Az átkristályosított termék olvadáspontja 122-124C*. 30 35 e) 4-Etoxi- 1-etil-1H-pirazolo(3,4-b]pridin-5-N-butilkarboxamid 40 7,5 g (0,03 mól) 4-etoxi-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsavkloridnak 60 ml benzollal készült szuszpenziójához lassan 4,4 g (0,06 mól) butilamint adunk. A kiindulási anyag rövid idő alatt feloldódik, és az oldat egy időre átlátszóvá válik. Szobahőmérsékleten 24 óráig tartó állás után 45 butilamin-hidrokloridból és 4-etoxi-l-etil-lH-pirazolo( 3,4-b ]piridin-5-N-butilkarboxamidból álló csapadék válik ki. A csapadékot szűrőn szivatással elválasztjuk, és vízzel mosva feloldjuk a butilaminhidrokloridot. 3 g karboxamid marad vissza. A benzolos reakcióközeg bepárlása után további 5 g 60 terméket kapunk. Az összes kitermelés 8 g (az elméletinek 92%-a). Olvadáspontja 119-121 C. Ciklohexán és benzol keverékéből átkristályosítva 4-etoxi-letil-lHpirazolo[3,4-b]-piridin-5-Nbutil-karboxamidot kapunk. Olvadáspontja 122-124 C. 55 e) 4-Etoxi- 1-etil-5-(1-pirrolidinilkarbonil)-1H-pirazolo-[3,4-bjpiridin-hidroklorid 2,9 g (0,04 mól) pirrolidint lassan hozzáadunk 5 g 4-etoxi-l-etil-lH-pirazolo[ 3,4-b]piridin- 5-karbonsavkloridnak 50 ml benzollal készült szuszpenziójához. Az összetevők feloldódása után az oldatot 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a ...kicsapódott hidrokloridot szűrőn elválasztjuk, és a visszamaradt szüredéket vákuumban bepároljuk. Az/ olajos maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot éjjelen át állni hagyjuk, és a kivált 0,7 g mellékterméket eltávolítjuk. Ezután az éteres oldatot bepároljuk. Az olajos maradék (9,2 g, az elméleti kitermelés 80%-a) kristályossá válik. Ciklohexánból átkristályosítva a kapott 4-etoxi-l-etil-5-(l-pirrohdinilkarbonil)- lH-pirazolo( 3,4-b Jpiridin olvadáspontja 85-87 C*. Ezt a terméket etanolos hidrogénklorid oldattal kezelve a hidroklorid keletkezik. Olvadáspontja 140-142 C* (bomlik). 3-7. példák Az 1. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket az 1. példa szerint állítjuk elő, de az e) szakaszban a butilamint a megfelelő aminnal helyettesítjük. R, etilcsoportot, R^ hidrogénatomot és Rs etilcsoportot jelent 2. példa 4-EtoxM-etil-5< l-pirrolidiniIkarbonil)-lH-pirazolo[ 3,4-b] — piridin-hidroklorid a) 4-Klór-1-etil-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-karbonsav-etilészter 23,5 g (0,1 mól) l-etil-4-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-karbonsav-etilészter és 150 ml foszforoxiklorid keverékét 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd a foszforoxiklorid fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk. A foszforoxiklorid eltávolítása után az olajos maradék hűtésre megszilárdul. Vizet hozzáadva és szűrőn elválasztva 24,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 55-60 C*. Átkristályosítva n-hexánból 22,5 g (az elméleti kitermelés 87%-a) 62 C* .olvadáspontú 4-klór-l- etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilésztert kapunk. 60 65 70 76 I. táblázat PélXR, Átkri»da XR, Só tályoeftó Olvadásközeg pont, C° 3. -MH, benzol 184-185 4. piperidino ciklohexán 123-124 5. 4-metil-1-pipealkohol és etilraziníl 2HCI acetát 202-205, bomlik