162665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenil-3-acilbenzotiazolinok és l-oxidjaik előállítására

3 162665 4 A sók elsősorban nem toxikus, fiziológiailag elviselhető' savaddiciós sók. Az (I) általános képletű bázisok különféle szervetlen és szerves savakkal reagálva például a következő savaddiciós sókat alkotják: hidrohalogenidek, elsősorban hidroklorid és hidrobromid, szulfátok, nitrátok, borátok, fősz- 5 fátok, oxalátok, tartarátok, maiátok, citrátok, acetátok, aszkorbátok, szukcinátok, benzolszulfonátok, metánszulfonátok, ciklohexánszulfamátok és toluolszulfonátok. A savaddiciós sók gyakran jó lehetőséget nyújtanak a termék elkülönítésére, például a sót olyan közegben képezve és 10 kicsapva, amelyben az oldhatatlan, majd elválasztva, és egy bázissal, például báriumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal közömbösítve, és ilymódon felszabadítva az (I) általános képletű bázist. Más sók képezhetők azután a szabad bázisnak egy egyenértéknyi savval való reagáltatásával. 15 A találmány szerint készült új vegyületek gyulladás ellen hatásosak, és felhasználhatók gyulladáscsillapító szerekként, például ödémás természetű vagy kötőszövet burjánzásából eredő helyi gyulladás enyhítésére, mint az kitűnt különféle kísérteti állatokkal, például patkányokkal, kutyákkal, stb. 20 végzett kísérletekből. A napi perorális adag 5-50 mg/kg, előnyösen 5-25 mg/kg, egyetlen vagy 2-4 részre osztott adagban. A hatóanyag felhasználható különféle készítményekben, például tablettákban, kapszulákban, oldatokban vagy szuszpenziókban egységenként 300 mg mennyiségben 25 akár a bázis, akár a fiziológiailag elviselhető savaddiciós sója alakjában. Gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagot fiziológiailag elfogadható hordozóval, kötőanyaggal, tartósító-, stabilizáló- vagy Ízesítőszerrel és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük. Helyi alkalmazásra szánt 30 készítmények 0,01-3 s% hatóanyagot tartalmaznak lemosószei, kenőcs vagy krém alakjában. Az (I) általános képletű új vegyületek mikrobák ellen is hatásosak, és állatkísérletekben egérrel, patkánnyal, kutyával és tengerimalaccal sikeresnek bizonyultak Staphyococcus 35 aureus, Pasteurella multocida vagy Trichophyton mentgrophytes okozta fertőzések leküzdésére. Például egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiaüag elviselhető savaddiciós Sója beadható szájon át például egérnek napi 5-25 mg/kg adagban 2-4 részadagra osztva. Az adagok 10-250 mg 40 hatóanyagot tartalmazó tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók lehetnek, amelyek a hatóanyagon kívül hordozó-, kötőanyagot, tartósító- és Ízesítőszert és/vagy egyéb segédanyagokat is tartalmaznak. Helyüeg is alkalmazhatók például tengerimalaccal végzett kísérlet szerint dermatofitózis ellen 45 0,01-3 s% koncentrációjú lemosószer, kenőcs vagy krém alakjában. A találmány szerint készült vegyületek hatásos felületi fertőtlenítőszerek. 0,01-1 s% szétoszlatható egy iners szilárd vagy folyékony hordozóban, például vízben, és felhasználható porként vagy permetként. Bedolgozhatok az új vegyületek azonkívül például szappanba vagy más tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony mosószerbe, például általános tisztításra, tejüzemek és berendezésük vagy élelmiszerüzemek és berendezésük tisztítására. A következő példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-fenil-3-formilbenzotiazolin 12,5 g (0,1 mól) 2-merkaptoanilint feloldunk 100 ml jégecetben. Nitrogén átbuborékoltatása közben 10,61 g (0,1 mól) benzaldehidet adunk az oldathoz. Az oldat felmelegszik. 30 percig keverjük nitrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 17,6 g (0,2 mól) vegyes hangyasav-ecetsavanhidridet. Enyhe melegedés tapasztalható. A reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 1 liter vízbe öntjük, addig keverjük, míg a kezdetben kivált olaj kikristályosodik, majd a terméket szívással szűrőn elkülönítjük. 21,1 g 2-fenil-3-formilbenzo-tiazoliní kapunk. Olvadáspontja 98-101*. Metanolból átkristályosítva a tiszta termék 104-105*-on olvad. 2. példa 2-fenil-3-acetilbenzotiazolin Az 1. példa szerint eljárva, de a vegyes hangyasav-ecetsavanhidrid helyett egyenértékű mennyiségű ecetsavanhidridet használva 2-fenil-3-acetilbenzotiazolint kapunk. Metanolból átkristályosítva 88-90'-on olvad. Hozam 83%. A 2. példa szerint eljárva, de az ecetsavanhidridet a megfelelő szubsztítuált savanhidriddel helyettesítve és az 5. és 7. példa esetében a benzaldehidet o-metilbenzaldehiddel, illetve p-klórbenzaldehiddel helyettesítve a következő szubsztituenseket hordó (I) általános képletű termékekhez jutunk. X mindig kénatomot képvisel. Példa R, Olvadáspont C* Átkristályositó oldószer Hozam 3. H -CH,CH3 85-88 izopropanol 4. H -CH,CI 146-148 etanol 5. O-CH, -CH,CI 87-89 izopropanol 6. H -CHjC^CI olaj 7. p-CI -CH,CI olaj 56% 87% 43% 64% 72% 8. példa 2-fenil-3-dimetilaminoacetilbenzotiazolin 2,9 g (0,01 mól) 2-fenil-3-klóracetilabenzotiazolinnak 30 ml ' dioxánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3.35 g (0,03 mól) 40%-os vizes dimetilamin oldatot. Rövid idő múlva az oldat víztiszta lesz. Éjjelen át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet adunk. Olaj 65 70 válik ki, majd az néhány órai állás után kikristályosodik. A kristályokat szűrőn szívással elválasztjuk, és megszárítjuk. 2,55 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 87-90*. Izopiopanolból átkristályosítva 91-92*-on olvad. Ugyanezzel az eljárással, a kiindulási anyagokat megfelelő más kiindulási anyagokkal helyettesítve a következő szubsztituenseket hordó (I) általános képlety vegyületeket kapjuk. X mindig kénatomot képvisel. 2