162642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6- és 2,7-dihidroxiantrakinonok bisz-bázisos éterei előállítására
11 162642 12 (2-aminoetoxi) antrakinon, 25 g 90%-os hangyasav és 25 ml 37%ros formaldehid-oldat elegyét óvatosan addig melegítjük, amíg az élénk gázfejlődés befejeződik. Ezután az elegyet körülbelül három óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Az elegy szárazra párolása után a maradékot feleslegben levő 10%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeljük és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel alaposan átmossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, éteres sósavval megsavanyítjuk és az elegyet vízmentes éterrel hígítjuk. A dihidrokloridos sót a 4. példában ismertetett módon izopropanolból vagy izopropanol-metanol elegyből átkristály osítjuk. Hasonló módon állítunk elő 2,7 -bisz [2- (dimetilamino) etoxij- antrakinont 2,7-bisz (2-aminoetoxi) antrakinonból. 12. példa 2,6-bisz (2-(etílamino) etoxi] antrakinon 9,0 g (0,025 mol) 9. példa szerint előállított 2,6- bisz (2-klóretoxi) antrakinon, 4,0 g káliumjodid, 30 ml 70%-os vizes etilamin és 100 ml tetrahidrofurán elegyét keverés közben 125 C*-on húsz óra hosszat autoklávban hevítjük. A reakcióelegyet ezután rotációs bepáilóban szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, sósavval kongóra megsavanyítjuk és a kapott elegyet szűrjük vagy kloroformmal extraháljuk avégett, hogy a nem reagált kiinduló anyagot eltávolítsuk. A vizes réteget 10%-os nátriumhidroxiddal meglugosítjuk és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vizzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a kloroformot lepároljuk. A 2,6 -biszl2-(etilamino-etoxi] antrakinon bázis az előzőekben például az 1. példában leírt módon dihidrokloridsóvá alakítható. Hasonló módon készítünk 2,7-bisz(2-(etilamino)etoxi] antrakinont 2,7-bisz (2-klóretoxi) antrakinonból. 13. példa 2,6-bi»z[2-(dietilamino)etoxiJ antrakinon-dihidroklorid Az 1., 2. és 3. példákban leírt módszereken kívül ez a vegyület még a következő módon is előállítható: 9,5 g (0,025 mol) 12. példa szerint előállított 2,6-bisz (2-(etilamino)etoxi| antrakinon, 5,5 g (0,05 mol) etilbromid, 10 g porított, vízmentes nátriumkarbonát és 250 ml etanol elegyét keverés közben 145-150 C*-on tizenhét óra hosszat autoklávban hevítjük. A reakcióelegyet körülbelül 500 ml vízben öntjük és a szilárd anyagot leszivatással eltávolítjuk. A nedves szilárd anyagot kloroformban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, stb. A terméket az 1. példában leírt módon tisztítjuk ta, elkülönítés után. Hasonló módon készítünk 2.7-bisz[2-(dietflamino)etoxiJantrakinont 2,7-bisz[ 2-(etüam inojetoxijsntrakinonból. " , A találmány szerinti vegyületekben a bázisos étercsoportok olyan helyzetekben vannak, amelyek az antrakinonmag karbonil-csoportjaitól legalább két gyűrű-szénatommal vannak elválasztva és az említett bázisos éter-csoportok különböző benzoid-gyűrűkhöz kapcsolódnak. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek kétségtelenül nagyobb vírusellenes hatással és képességgel rendelkeznek orális beadás esetén, mint olyan hasonló dihidroxiantrakinon- bisz bázisos-éterek, amelyeknél a bázisos éter-csoportok az antrakinonmagban lévő karbonil-csoportoktól csupán egy szénatommal vannak elválasztva. Ez utóbbi fajta vegyületeket Wilhelm Wenner a 2,881.173 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás mint féreghajtó és protozoaellenes hatású anyagokat írja le. Ha összehasonlítható körülmények között készítjük és vizsgáljuk az emMtett szabadalmi leírási, v szerint előállított dihidroxiantrakinon-bisz- bázisos-étereket, láthatjuk, hogy ezek nem rendelkeznek lényeges vírusellenes hatással és képességgel, míg a találmány szerint előállított dihidroxiantrakinon-biszbázisos-étereknél kifejezetten lényeges vírusellenes hatás és képesség figyelhető meg. A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk és azt 6 találtuk, hogy lényeges vírusellenes hatással és képességgel rendelkeznek a különböző vírusos fertőzések, például arbovirusok, így Semliki Forest és Vesicular Stomatitis, "mixovirusok, például influenza A Equine/New Mex.; poxvirusok, például Vaccinia IHD; pikornavirusok, például 10 Mengojés herpesz-vírusok, például Herpes Simplex, ellen-SZABADALMI IGÉNYPONTOK 15 1. Eljárás (1) általános képletű 2,6- és 2.7 -dihidroxi^antrakinonok bisz-bázisos étereinek és e bázisok gyógyszerészetíleg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, mely képletben 20 R* csoportok közül az egyik hidrogéantom es a másik (a) általános képletű csoport, A egyenesláncu 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport, és R3 és R*i jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R 4 a nitrogénatommal együtt 25 pirrolidino-, pipendino- vagy morfolinocsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a) valamely (I) általános képletű vegyületet, melyben a hidroxilcsoportok 2fi- vagy 2,7-helyzetben állnak, egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, 30 ahol R3 , R 4 és A a fent megadott, és X reakcióképes halogénatomot jelent, vagy b) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol a hidroxilcsoportok 2,6- vagy 2,7-helyzetben állnak, egy 011) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy bázis jelen-35 létében, ahol X és A a fent megadott jelentésű, majd a kapott (IV) általános képletű reakcióterméket, melyben A és X a fent megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 és R 4 a fent megadott, vagy c) valamely (1) általános képletű vegyületet, ahol a 40 hidroxilcsoportok 2,6- vagy 2,7-helyzetben állnak, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, bázis jelenlétében, ahol X és A a fent megadott, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol A a fent megadott, SOCl2-vel, SOBr2 -vel, HCl-el vagy HBr-el reagáltatjuk, és a kapott (IV) 46 általános képletű vegyületet, ahol A és X a fent megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja 2,6-bisz[2-(dietilamino>etoxi| -antra-60 kinon va*y gyogv szerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-dihidroxiantrakinont 2-dietilamino-etil-kloriddal reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja 2,7-bisz l2-(dietilamino)-etoxi|-antrakinon v^y 66 gyógyszerészetíleg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy 2,7-dihidroxi-antrakinont-2-dietüamino-etilkloriddal reagáltatunk. 4. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja 2,6-bisz (2-(dimetilamino)- etoxijantra-60 kinon vagy gyógyszerészetíleg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,6-dihidroxi-antrakinont 2-dirnetilamino-etilkloriddal reagáltatunk. 5. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja 2,6-bisz 13-(dietilamino> propoxi|-ant-66 rakinon vagy gyógyszerészetíleg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-dhidroxi-antfakinont 3-dietilamino-propilkloriddal reagáltatunk. 6. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja 2,6-bisz(3-(dimetilamino)-propoxi|-antrakinon 70 vagy gyógyszerészetíleg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-dihidroxi-antrakinont 3-dimetilaminol-propilkloriddal reagáltatunk. 7. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja 2,7-bisz [2-(dimetilamino)-etoxi] •76 -antrakinon vagy gyógyszerészetíleg elfogadható savaddiciós
