162629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-A2-decilészter előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. IV. 13. (00-169) Elsőbbsége: Japán, 1970. IV. 15. (32192/70) Közzététel napja: 1972. X. 23. Megjelent: 1974. XII.5. 162629 fM«mz*>tkózi osztályozás: C 07 c 69/52 C 07 c 69/66 C 07 c 69/74 í" í A J1 Fttalálótk) Hayashi Masaki gyógyszervegyész, Takatsuki, Komoto Fusae, gyógyszervegyész, Kyoto, Kimura Katsuhiko gyógyszervegyész, Osaka, Kawasaki Akiyoshi gyógyszervegyész, Takatsuki, Japán. Tulajdonos: Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japán. Eljárás prosztaglandin—A2

—decilészter előállítására 1 A jelen találmány eljárás vizelethajtő és vérnyomáscsökkentő' hatású új prosztaglandin-Aj- decilészter, valamint a gyógyászatban alkalmazható vizelethajtó és vérnyomáscsökkentő gyógyszer előállítására. A prosztaglandin- vegyületeket olyan új hormonokként 5 tekintik, amelyek különböző állati szövetekben találhatók, azokat maga az élő szervezet választja ki és hatást gyakorolnak a vérnyomásra, a simaizmokra és a lipoid anyagcserére. A prosztaglandin- vegyületek közül a prosztaglandin-A és -E erős vérnyomáscsökkentő hatású. Másrészt a prosztag- 10 landin-E erős összehúzó hatást fejt ki a simaizmokra, míg a prosztaglandin-A-nak ilyen hatása lényegében nincsen. A simaizom összehúzó hatást általában a vérnyomáscsökkentő szer nemkívánatos mellékhatásának tekintik. Ezért a cél simaizom összehúzó hatás nélküli vérnyomáscsökkentő ható- 15 anyag előállítása. A különböző prosztaglandinok közül ilyen tekintetben a prosztaglandin-A-hoz fűződik a legnagyobb várakozás mint vérnyomáscsökkentő hatóanyaghoz. A prosztaglandin-A vérnyomáscsökkentő hatása azonban átmeneti. Intravénásán kutyának adva például, hatása már 20 néhány perc alatt megszűnik. A fenti szempontból kiindulva a prosztaglandinok számos származékát szintetizáltuk. E munka eredményeként és a kapott termékek vérnyomáscsökkentő hatásának és a hatás tartósságának vizsgálata alapján azt találtuk, hogy a prosztag- 25 landin-Aj- decilészter figyelemre méltó tartósságú. A prosztaglandin-A,- decilészter szerkezete a II képletnek felel meg. A találmány szerint a prosztaglandin-A,-decilésztert olymódon állítjuk elő, hogy diazodekant prosztaglandin-A, - 30 vei reagáltatunk (I II reakció). A reakciót olymódon hajthatjuk végre, hogy a diazodekant alkalmas oldószerben adjuk a prosztaglandin-A, -hoz és az elegyet keverjük. Oldószerként alkoholokat, ketonokat (például acetont), étereket, stb. használhatunk, a legelőnyö- 35 sebben azonban az étert. Minthogy a reakciót kismennyiségű melléktermék keletkezése kíséri, ajánlatos a reakciót a lehető legkíméletesebb körülmények között végrehajtani. A legelőnyösebben akkor járunk el, ha szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk és a reakciót 2-8 óra alatt hajtjuk végre. A reakció befejeződése után az oldószert és a diazodekán feleslegét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékot szilikagéles kromatográfiával vagy más hasonló módszerrel tisztítva kapjuk meg a kívánt terméket. A találmányt az alábbi példán kívánjuk bemutatni. Példa Feleslegben lévő mennyiségű diazodekán éteres oldatát 58 mg prosztaglandin-A,-hoz adtuk és az elegyet a reakció elősegítése érdekében kevertük. A reakció rendesen 2 órán belül teljessé válik. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiával ellenőriztük. A reakció befejeztével a reakció elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és a maradékot szilikagél oszlopon végrehajtott kromatográfiával tisztítottuk (oldószerként ciklohexán-etilacetát elegyet használtunk). Színtelen, olajos anyag alakjában 65 mg tiszta prosztagiandinA, -decilésztert kaptunk. Kitermelés: 79,2%. 1 735, 1 710, 1590, 1460 és Infravörös abszorpciók 3 415, 2 935, 2 810, 975 cm-1. Elemi összetétel (C, H, O): Számított: C = 75,90%; H = 10,62%; Talált: C = 75,86%; H = 10,60%. Amint azt a példában ismertettük, a prosztaglandin-A, -decilészter színtelen olajszerű anyag, amely alkoholban, acetonban és éterben oldható, vízben azonban csak kismértékben oldódik. 162629