162555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 5,6-dihidro-8H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidinek előállítására

162555 9 10 A megfelelő 4-ammóniumvegyületeket egy 4--halogénvegyületet harmadrendű aminnal, pl. trimetilaminnal reagáltatva kaphatjuk. A fentemlített (XIV) általános képletű 4-hidroxi-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]- 5 pirimidineket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) általános képletű 2-amino-3-Z"-4,5-dihidro-7H-tienO'[2,3-c]tiopiránt — ahol a képletben n, RT és RH a már megadott jelentésű és Zr' szabad, vagy oxocsoporttal rendelkező funkcionálisan 10 átalakított karboxilcsoportot, így pl. észterezett karboxilcsoportot, pl. karbalkoxicsoportot vagy karbamilcsoportot jelent — pirimidin-gyűrűzáráshoz alkalmazható, reakcióképes, R5—COOH képletű sav származékával, pl. észterrel, amid- 15 dal, halogeniddel, így kloriddal, iminoéterrel, amhidiiddel vagy raitrillel rieagáltatjuk, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy Z" gyök vagy funkcionálisan átalakított karboxilcsoportja az említett karbonsavaknak nitrogénatommal ren- 20 delkezik. A (XV) általános képletű 2-amino-3-Z"-4,5--dihidro-7H-tieno[2,3-c]-tiopirán pl. úgy állítható elő, hogy a (XVI) általános képletű 2,3,5,6-tetrahidrotiopirán-(4)-on-t a (XVII) általános képletű 25 vegyülettel — amelyben Z" szabad vagy egy oxo-csoportot tartalmazó funkcionálisan kialakított karboxil-csoport, pl. egy észterezett karboxil-csoport, mint pl. egy karbalkoxi-csoport, vagy egy karbamil-csoport, vagy ennek egy S- 30 oxidját egy karbonsav pirimidingyűrű zárásra képes reakcióképes savszármazékával, pl. észterrel, amiddal vagy halogeniddel (pl. kloriddal), iminoéterrel, anhidriddé! vagy egy nitrillel olyan mértékben alakítunk át, hogy a Z" 35 gyök vagy az említett karbonsav funkcionálisan kiképzett karboxil-csoportja egy nitrogénatomot tartalmazzon. A 2-amino-3-Y"-4,5-dihidro-7H-tieno[2,3-c]- 40 -tiopiránokat, amelyek az 5- és 7-helyzeték közül legalább az egyikben ariigyököt tartalmaznak és melyekben Y" szabad vagy funkcionálisan kiképzett karboxil-csoport, pl. egy Z" csoport vagy egy nitril-csoport és ezeknek S-oxid- 45 jait, pl. úgy állíthatjuk elő, hogy egy 2,3,5,6--tetrahidro-tiopirán-(4)-ont, amely a 2- és 6--helyzetek közül legalább az egyikben arilgyökkel szubsztituált, vagy ennek S-oxidját Y"—Cffi—C=N 50 képletű vegyülettel— melyben Y" a fent megadott jelentésű — . valamint ezzel egyidejűleg, vagy ezt követően kénnel reagáltatunk. 55 A reakciót a szokásos módon hajtjuk végre. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket szabad alakban vagy bázisokkal képzett sóik alakjában, pl. szerves aminokkal 60 képezett sóik alakjában, vagy fémsóikként állíthatjuk elő. Fémsókként mindenek előtt az alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók, pl. nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók jönnek számításba. 65 A mindenkori racemát elegyek és/vagy racemátok elválasztását a fentiekben leírtakhoz hasonlóan végezhetjük. A bázikus csoportokat tartalmazó vegyületeket szabad alakban vagy saváddiciós sóik formájában állíthatjuk elő. Az új vegyületek pl. gyógyászati készítmények formájában nyerhetnek alkalmazást, amelyek azokat szabad alakban vagy sóik, előnyösen gyógyászatilag felhasználható sóik formájában, valamilyen, pl. enterális .vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony' hordozóanyaggal keverve tartalmazzák. Ezeknek képzésére olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénr glikolok, vazelin vagy más ismert gyógyszerhordozó szerek. A gyógyászati készítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp vagy folyékony formában, oldat (pl. elixir vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakban állhatnak rendelkezésre. Adott esetben ezek sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy erhulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyómást megváltoztató sókat vagy puffert is tartalmaznak. Tartalmazhatnak még más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A gyógyászati készítményeket az ismert módszerekkel állítjuk elő. Az új vegyületeket felhasználhatjuk az állatgyógyászatban is, pl. valamilyen fent megadott alakban, vagy takarmányként vagy takarmány adalékokként. Ilyen célra pl. a szokásos töltőanyagokat és hígiítószereket, illetve takarmányt használjuk. A találmányt a következő példákban részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 5 g 4-klór-6,8-difenil-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin 199—200° olvadáspontú sztereoizomerjét 50 ml ^-dietilamino-etüamininal 3 órán át ili20°-os olajfürdőn melegítjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot enyhe melegítés közben 300 ml 0,5 n sósavban oldjuk. A leszűrt oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal 8—9 pH-értékre állítjuk be, amikoris csapadék válik ki, amelyet leszűrünk, vízzel mosunk, majd etanolból kikristályosí'tuink. Így a (XVIII) képletű 4-{/?-dietilaminoetilamino)-6,8-difenil-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3':4,5]tiena[2,3-d]-pirimidin cisz- és transz-formájának elegyét kapjuk, fehér kristályos alakban. Op.: 155—160°. Kitermelés: 75P/0

. Ezt a terméket etanolból frakcionáltan kikristályosítva a két sztereoizomert tiszta formában kapjuk. Ezek 171—172°-on és 161—162°-on olvadnak. 5