162527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített difenil-imidazol-1-IL-metán-származékok előállítására

162527 9 10 savakkal képezett sóik formájában orálisan vagy parenterálisan beadható, ill. helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket általában előnyösen napi kb. 30— kb. 200 mg/testsúly kgos, célszerűen napi kb. 50—100 mg/testsúly kgos dózisban adjuk be, egyes esetekben azonban, a kezelendő állat súlyától, fajától, gyógyszerérzékenységétől, a beadás módjától, az adagolás idejétől és időközeitől, valamint a gyógyászati készítmény jellegétől függően a hatóanyagokat a fenti határoktól eltérő dózisban is beadhatjuk. Ennek megfelelően egyes esetekben a fent közölt dózistartomány alsó határánál kisebb mennyiségű hatóanyaggal is megfelelő eredményt érhetünk el, míg más esetekben a kezeléshez a maximális dózisértéknél nagyobb mennyiségű hatóanyagot kell felhasználnunk. A nagyobb hatóanyag-mennyiségeket általában napi több dózisban adjuk be. A humángyógyászatban a hatóanyagokat előreláthatólag szintén a fent közölt dózishatárok között alkalmazhatjuk. A fent közölt észrevételeink értelemszerűen a humángyógyászati felhasználásra is vonatkoznak. A hatóanyagokat önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké, pl. tablettákká, kapszulákká, hintőporokká, permetekké, vizes szuszpenziókká, injiciálható oldatokká, elixírekké, szirupokká és hasonló készítményekké alakíthatjuk. A „hordozóanyag" kifejezésen szilárd hígító- vagy töltőanyagokat, steril vizes közegeket, nemtoxikus szerves oldószereket és hasonló anyagokat értünk. Az orális alkalmazásra szánt tabletták édesítőanyagokat és hasonló segédanyagokat is tartalmazhatnak. A fenti gyógyászati készítmények kb. 0,5—90 súly% menynyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalmát a fenti dózisértékeknek megfelelően választjuk meg. Az orális alkalmazásra szánt tabletták adalékanyagokat, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot, töltőanyagokat, így keményítőt, célszerűen burgonyakeményítőt és hasonló anyagokat, kötőanyagokat, így polivinilpirrolidont, zselatint és hasonló anyagokat, valamint sikosítóanyagokat, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot vagy talkumot is tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixírék előállítása során a hatóanyagot különféle ízjavító szerekkel, színezőanyagokkal, emulgeálószerekkel és/vagy hígítószerékkel, pl. vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és hasonló anyagokkal, ill. azok elegyeivel elegyíthetjük. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények előállítása során a hatóanyagokat szezámolajban, földimogyoró-olajban, vizes propilénglikolban vagy N,N-dimetilformamidban oldjuk; a vízben oldódó hatóanyagokból steril vizes oldatokat is előállíthatunk. A vizes oldatokhoz szükség esetén pufferanyagokat is adhatunk, továbbá az oldatokat az ozmózisnyomás megfelelő beállításához szükséges mennyiségű sóval vagy glükózzal elegyíthetjük. A vizes injekciós oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális adagolásra alkalmasak. A steril vizes készítményeket önmagában ismert módszerrel állítjuk elő. A helyileg felhasználható készítmények, pl. dimetilformamiddal, glicerinnel, vízzel, alkoholokkal, így etanollal vagy izopropanollal, vagy pufferoldatokkal készített, 0,5—5%-os, előnyösen 1%-os oldatok, továbbá emulziók, szuszpenziók, hintőporok és tabletták lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket egységdózisokká, pl. kapszulákká, pirulákká, drazsékká, vagy ampullás készítményekké alakíthatjuk. Az egységdózisok hatóanyag-tartalmát úgy választjuk meg, hogy a kezeléshez napi egy dózisegység beadása elegendő legyen. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok toxikussága csekély; az egéren, egyszeri adag orális beadása útján meghatározott LDso-érték, a különböző (I) általános képletű vegyületek esetében 500 mg/kg és 750 mg/kg között van. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű N-metil-azol-származékok előállítására — ahol X adott esetben halogénnel helyettesített, hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoportot jelent, Y és Z adott esetben halogénnel helyettesített fenil-csoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol X, Y és Z jelentése a fent megadott, és Hal klóratomot vagy brómatomot jelent — poláros szerves oldószerben, 20—250 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben savmegkötő szer vagy imidazolfölösleg jelenlétében imidazollal reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk; vagy b) valamely (III) általános képletű karbinolt — ahol X, Y és Z jelentése a fent megadott —; aprotikus oldószerben (IV) képletű tionildiimidazollal reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű N-metil-azol-származékok és sóik előállítására — ahol X jelentése (XI), (XII), (XIII) vagy (XIV) képletű csoport, Y jelentése fenil- vagy p-fluor-fenil-csoport, Z jelentése fenil-csoport — azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol X, Y és Z jelentése a fent megadott, és Hal klóratomot vagy brómatomot jelent — poláros szerves oldószerben, 20—150 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben savmegkötő szer vagy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60