162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 29 30 45. példa 47. példa 3-(2'-Klórfenil)-5-metü-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 33,6 g (0,05 mól) N-(3-/2'-klórfenil/-5-metil-4--izoxazolil)-benzilpenicillin-fenacilésztert oldottunk 100 ml frissen desztillált etilacetátban, majd 15 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 14,5 g (0,11 mól) nátriumtiofenolát 30 ml frissen desztillált metilformamidos oldatát. A reakciót 1 órán át folytattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet mostuk 130 ml 1 n sósavval, majd 130 ml vízzel a reagálatlan nátriumtiofenolát eltávolítása céljából. Az etilacetátos fázist kétszer extraháltuk 60 ml 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd kétszer 60 ml vízzel. Az extrahált és mosott folyadékokat egyesítettük, és 1 n sósav hozzáadásával a pH-t 2-re állítottuk. Ezután a reakcióelegyet extraháltuk kétszer 100 ml etilacetáttal. Az extrahált fázist vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, hozzáadtunk 8,3 g 2-etil-hexánsavas nátriumsót 30 ml száraz etilacetátban, majd vákuumban betöményítettük. Az így elkülönített reakcióterméket szűrtük, száraz etilacetáttal mostuk és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon a címben megadott vegyületet 37,6% kitermeléssel (8,94 g) kaptuk. A termék hatóanyag-tartalma: 950 ^g/mg. Elemzési eredmény Ci9H17 0 5 N 3 SNaCl. H 2 0-ra vonatkoztatva: Elméleti, %: C=47,96; H=3,60; N=8,83. Talált, %: C=48,18; H=3,69; N=8,74. 46. példa 3-(2',6'-Diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 35,3 g (0,05 mól) N-(3-/2',6'-diklórfenil/-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-fenacilésztert oldottunk 100 ml frissen desztillált dimetilformamidban, majd cseppenként, keverés közben, —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten kb. 15 perc alatt hozzáadtunk 14,5 g (0,11 mól) nátriumtiofenolátot 30 ml frissen desztillált dimetilformamidban oldva. A reakciót 1 órán át folytattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet a 45. példa szerinti módon kezeltük. így a címben megadott vegyületet 18,3% kitermeléssel (67 g) kaptuk. A termék hatóanyag-tartalma: 910 <"g/mg. Elemzési eredmény Ci9Hi605 N 3 SNaCl2 . H 2 0-ra vonatkoztatva: Elméleti, %: C=44,72; H=3,55; N=8,23. Talált, %: C=45,10; H=3,53; N=8,16. 10 15 20 25 30 3-Fenü-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 35,8 g (0,05 mól) N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert oldottunk 100 ml frissen desztillált dimetilformamidban, majd keverés közben —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 14,5 g (0,11 mól) nátriumtiofenolát 30 ml frissen desztillált dimetilformamidos oldatát adtuk hozzá. A reakciót 1 órán át folytattuk. A reakció befejezése után a 31. példa szerinti módon jártunk el. így a címben megadott vegyületet 33,0% kitermeléssel kaptuk. A termék tisztasága: 99,4%. A termék hatóanyag-tartalma: 855 ,«g/mg. 48. példa 3-(2'-Klórfenü)-5-metil-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 37,6 g (0,05 mól) N-3-(2'-klórfenil)-5-metil-4--izoxazolil-benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert oldottunk 100 ml frissen desztillált dimetilformamidban, majd keverés közben —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, kb. 15 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 14,5 g (0,11 mól) nátriumtiofenolát 30 ml frissen desztillált dimetilformamidos oldatát. A reakciót 1 órán át folytattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet a 41. példa szerinti módon kezeltük. így 30,5% hozammal kaptuk a címben megadott vegyületet. A termék hatóanyag-tartalma: 940 i"g/mg. 35 40 45 50 55 60 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű izoxazolil-penicillinek előállítására — mely képletben R hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, míg R1 és R 2 jelentése hidrpgénvagy halogénatom —, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű G-penicillinésztert — mely képletben R3 jelentése legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, p-nitrobenzilcsoport, p^brómfenacilcsoport vagy fenacilcsoport — tercier szerves bázis jelenlétében klórozunk, majd az így kapott, imidkloridcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet — mely képletben R3 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk (IV) általános képletű izoxazolkarbonsavsóval — mely képletben M jelentése nátrium vagy kálium, míg R1 és R 2 jelentése a fenti — és az így kapott (V) általános képletű diacilpenicillinésztert — mely képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — valamely aminnal vagy alkálifémtiofenoláttal reagáltatjuk, vagy pedig szolvolízisnek vetjük alá. (Elsőbbsége: 1968. augusztus 28.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — valamely rövid szénláncú pri-
