162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 25 36. példa 38. példa 20 3-Fenil-5-metü-4-izoxazolü-penicülin-nátriumsó előállítása 15,6 g (0,028 mól) 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil- 5 -penicillin-nitrobenzilésztert oldottunk 100 ml száraz etilacetátban, majd az oldatot szobahőmérsékleten és rendes nyomáson addig hidrogéneztük, ameddig a hozzáadott hidrogén már nem nyelődött el. Ezt a reakciót kb. 3 órán át foly- 10 tattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet szűrtük és vízzel kétszer mostuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítettük, 30 ml 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extrahál- ^ tuk, majd kétszer mostuk 60 ml vízzel. Az extraktumot és a mosóvizet egyesítettük, majd 1 n sósavval a pH-t 2-re állítottuk, és az oldatot 40 ml etilacetáttal kétszer extraháltuk. Az etilacetátos fázist elkülönítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, hozzáadtuk 8,3 g 2-etil-hexánsav nátriumsójának 30 ml száraz etilacetáttal készített oldatát, majd vákuumban betöményítettük. A kivált re- „5 akcióterméket szűrtük, száraz etilacetáttal mostuk, majd szárítottuk. Ilyen módon 6,70 g (52,3%) 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsót kaptunk. A termék tisztasága: 97,7%. Hatóanyagtartalom: 840 ,«g/nig. 30 Elemzési eredmény Ci9 Hi 8 05N 3 SNa . H 2 0-ra vonatkoztatva : Elméleti, %: C=51,70; H=4,57, N=9,52. Talált, %: 35 C=51,45; H=4,63, N=9,50. 37. példa 3-(2'-Klórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicülin- 40 -nátriumsó előállítása Mindenben a 36. példa szerinti módon jártunk el, azonban 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-p-nitrobenzilészter helyett a 34. példa szerinti módon előállított 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4- 45 -izoxazolil-penicillin-p-nitrobenzilésztert használtuk. Ilyen módon a címben megadott vegyületet 48,2% hozammal kaptuk. Elemzési eredmény Ci9 Hi70 3 N 3 SNa. H 2 0-ra vonatkoztatva: Elméleti, %: C=47,96; H=3,60; N=8,83. Talált, %: C=48,06; H=3,64; N=8,71. 50 55 3-(2',6'-Diklőrfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása Mindenben a 36. példa szerinti módon jártunk el, azonban 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicülin-p-nitrobenzilészter helyett a 35. példa szerinti módon előállított 3-(2',6'-diklórfenil)-5-metil-4--izoxazolil-penicillin-p-nitrobenzilésztert használ- 65 26 tuk. Ilyen módon a címben megadott vegyületet 42,3% kitermeléssel kaptuk. Elemzési eredmény Ci9H16 0 5 N 3 SNaCl2 . H 2 0-ra vonatkoztatva: Elméleti, %: C=44,72; H=3,55; N=8,23. Talált, %: C=45,06; H=3,51; N=8,18. 39. példa N-(3-Fenil-5-metü-4-izoxazolü)-benzilpenicülin-fenacilészter előállítása 45,2 g (0,1 mól) benzilpenicillin-fenacilésztert oldottunk 200 ml száraz benzolban, majd -7 °C-on keverés közben 32,4 ml (0,4 mól) száraz piridint adtunk hozzá. Ezután cseppenként kb. 30 perc alatt 21,8 g (0,105 mól) foszforpentakloridból és 250 ml száraz benzolból készített oldatot adtunk a reakcióelegyhez. A cseppenkénti hozzáadás után még másfél órán át -5 7 °C-on tartottuk a reakcióelegy hőmérsékletét a reakció befejezése érdekében. A reakció befejeződése után a kivált piridin-hidroklorid-sót szűrtük, az anyalúgot 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel a lehető leggyorsabban mostuk a reagálatlan foszforpentaklorid, valamint foszforoxiklorid elkülönítése céljából. A mosás befejezése után a benzolos oldatot jéghűtés közben vízmentes nátriumszulfáttal szárítottuk, majd azonnal 24,1 g (0,1 mól) 3-fenil-5-metil-4~izoxazol-4-karbonsavas káliumsót adtunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet fokozatosan melegítettük 30—35 °C-on 4 órán át, majd 40 °C-on 1 órán át a reakció teljessé tétele céljából. Ezután a reakcióelegyet egymást követően mostuk 0,5 n sósavval, 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, telített konyhasóoldattal, majd vízzel, a reagálatlan piridin, valamint a 3-fenil-5-metil-4-izoxazol-4-karbonsav eltávolítása céljából. Az anyalúgot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A kondenzátumot benzollal átvezettük 150 g 60—80-as szitaszem nagyságú szilikagéllel (a Merck Co. cég gyártmánya) töltött oszlopon, majd az adszorbeált hatóanyagot vízmentes benzol és etilacetát 20:1 arányú elegy ével eluáltuk. A címben megadott célterméket tartalmazó kezdeti frakciókat egyesítettük és liofilizáltuk. Így 41,3 g (64,8%) liofilizált végterméket kaptunk. Elemzési eredmény CssHkCyNaS-re vonatkoztatva: Elméleti, %: C=65,93; H=4,90; N=6,59. Talált, %: C=65,78; H=4,75; N=6,78. 40. példa N-(3-/2'-Klórfenil/-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-fenacilészter előállítása 45,2 g (0,1 mól) benzilpenicillin-fenacilésztert
