162495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17 alfa-klór-16 alfa-metil-1,4-pregnadién- 3,20-dion-származékok előállítására
162495 6 fényképeztük. A hiperémia és az érösszehúzódás kiértékelésére az egyes bőrfelületek színét a Kodak—Color-filmen világossági értékre alakítottuk. A színes filmről lyukblendén keresztül egy interferenciaszűrőre vetített részek világosságukban különböznek. A világosság érzékelésére egy szekunder elektronsokszorozót használtunk, és a táblázatban megadott színérték meghatározására mértük az anódáramot. Az érösszehúzás meghatározására a kezeletlen fertőzött és a kezelt fertőzött bőr színét az egészséges bőr színével hasonlítottuk össze, melynél az egészséges bőr színértékét 100-ban és a kezeletlen fertőzött bőr színértékét 0-ban adtuk meg. A táblázatban megadott kísérleti eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti II —V hatóanyagokból az azonos gyógyászati hatás elérésére csak egytized akkora mennyiség szükséges, mint az összehasonlítás alapjául szolgáló I vegyületből. Az új vegyületeket a galenikus gyógyászatban szokásos vivőanyagokkal kombinálva jól alkalmazhatjuk pl. a) helyi: contact-dermatitis, különböző ekzemafajták, neurodermitis, erythrodermia, elsőfokú égések, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus; b) orális: akut és krónikus polyarthritis, neurodermitis, asthma bronchiale, szénaláz stb. kezelésére. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. példa 15 ml vízmentes hidrogénfluor időt —78 c C-on 5 ml tetrametilénszulfonnal, 5,0 g 6a-fluor-21-acetoxi-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20--dionnal és 10 g N-klórszukcinimiddel összekeverünk és az elegyet hét napig +3 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután keverés közben 300 ml azonos rész vízből, jégből és 25%-os ammóniumhidroxid-oldatból álló elegyre öntjük. A kicsapódott terméket szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban felvesszük. Az oldatot 10%-os nátriumszulfit-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 11— 13 térf.% acetont tartalmazó hexánnal eluálva, majd aceton-hexán elegyből átkristályosítva 1,12 g 6a, 1 lyff-difluor-9a, 17a-diklór-21 -acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk; o.p. 224— 25 226 °C; [a] D = +28° (kloroform); UV: «235 = = 16 600 (metanol). 2. példa 8,0 g 6cc-fluor-21-trimetilacetoxi-16a-metil-1,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-diont az 1. példában leírt módon öt napon át +3 °C-on reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 5 —7 térf.% acetont tartalmazó hexánnal eluáijuk, majd aceton-hexán elegyből átkristályosítva 2,82 g 6a,ll/S-difluor-9a,17a-diklór-21-trimetilacetoxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont kac 25 punk; o.p. 240—241 °C; [a] D = +30° (kloroform); UV: «235 = 16 800 (metanol). 10 20 60 65 3. példa a) 20 g 6a-fluor-ll/S,21-dihidroxi-16a-metil-l,4--pregnadién-3,20-dion és 40 ml piridin oldatát 20 ml valeriánsavanhidriddel két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 600 15 ml vízzel kicsapjuk, egy óra hosszat keverjük, szűrjük, vízzel és 100 ml hexánnal mossuk, majd végül foszforpentoxidon vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Termelés: 24,3 g 6a-fluor-llj#-hidroxi-21 -valeriloxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20--dion; o.p. 201—202 °C. b) 12 g 6a-fluor-ll/?-hidroxi-21 -valeriloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion és 120 ml piridin oldatát jéghűtéssel 5 ml tionilkloriddal reagáltatjuk és egy óra hosszat 5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 600 ml vízzel kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és 40 °C-on vákuumban foszforpentoxidon szárítjuk. Termelés: 10,2 g 6a-fluor-21 -valeriloxi-1 6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion; 30 o.p. 119—122 °C. c) 15,0 g 6a-fluor-21-valeriloxi-16a-metil-1,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-diont az 1. példában leírt módon négy napon át +5 °C-on reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatogra-35 faljuk. 6—9 térf.% acetont tartalmazó hexánnal eluáljuk, majd aceton-hexán elegyből átkristályosítva 6,42 g 6a,ll/3-difluor-9a,17a-diklór-21--valeriloxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont 25 kapunk; o.p. 170—171 °C; [a] D = +31° (kloroform); UV: «236 = 17 000 (metanol). 4. példa 45 5,0 g 6a,9a-difluor-ll/tf-hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példában leírt módon öt napon át +3 °C-on reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 25—27 térf.% acetont tartalmazó hexánnal eluál-50 juk, majd kétszer aceton-hexánból átkristályosítva 1,12 g 6a,9a-difluor-17a-klór-ll^-hidroxi-21--acetoxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont ka-25 punk; o.p. 223—224 °C; [a] D = +10° (klo-55 roform); UV: «23 7 = 16 900 (metanol). 5. példa 2,0 g 6a,llA-difluor-9a,17a-diklór-21-acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont 100 ml metanol és 40 ml metilénklorid elegyében oldunk. Az oldathoz 1,0 ml 70%-os perklórsavat adunk és négy napon át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet metilén-
