162494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-ureido-fenilacilamido)-penicillánsav-aciloximetilészterek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÄLMÄNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. X. 25. (SU—683) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1970. X. 26. (84 171) Közzététel napja: 1972. IX. 28. Megjelent: 1974. X. 31. 162494 Nemzetközi osztály: C 07 d 99/22 Feltalálók: WELCH Arnold D. vegyész, Princeton, DOLFINI Joseph E. vegyész, Princeton, GIARRUSSO Frederick F. vegyész. Belle Mead, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: E. R. SQUIBB AND SONS, INC. cég, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-(a-ureido-fenilacilamido)-penicillánsav-aciloximetilészterek előállítására A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 6-(a-ureido-fenilacilamido)-penicillánsav-aciloximetilészterek előállítására. Ebben a képletben R1 kevés szénatomos alkilcsoportot, előnyösen terc-butilcsoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2. A 6 509 544 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés leírásából ismeretes 6-(a-ureido-arilacilamido)-penicillánsavakkal összehasonlítva azoknak a találmány szerinti, aciloximetilcsoporttal észterezett új származékai azzal tűnnek ki, hogy perorálisan beadva azonnal nagyobb koncentrációban jelennek meg a vérben, és ezt a magas szintet hosszú ideig fenntartják. Az I általános képletű vegyületek egy a-amino-fenilalkánsavból és 6-aminopenicillánsavból vagy ezek sóiból vagy észtereiből kiindulva állíthatók elő többféle sorrendben végrehajtható műveletekkel. Az ureidocsoportot az a-amino-fenilalkánsav aminocsoportjába annak a 6-aminopenicillánsavval való kapcsolása előtt vagy azután vihetjük be. Hasonlóképpen a —CH2OOC—R 1 általános képletű aciloximetilcsoport — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű — a 6-aminopenicillánsavhoz annak az a-amino-fenilalkánsawal való reagáltatása előtt vagy utóbb kapcsolható. Előnyösen 6-aminopenicillánsavból vagy valamely II általános képletű 6-(a-ureido-fenilacilamido)-penicillánsavból — ebben a képletben n a fenti jelentésű — indulunk ki, és például Daehne 10 15 20 25 30 és munkatársai [J. Med. Chem. 13, 617 (1970)] módszere szerint járunk el. Eszerint az V képletű aminopenicillánsavat vagy valamely II általános képletű vegyületet vagy ezek sóit vagy észtereit 1:1 és 1:2 közötti mólarányban valamely III általános képletű halogénmetilészterrel — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk. A reakciót iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, acetonban, dioxánban vagy benzolban szobahőmérsékleten, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A II általános képletű vegyületeket alkálifémvagy alkáliföldfémsóik, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsóik, vagy szerves aminsóik, például trietilamin-, dietilamin-, terc-oktilamin- vagy N,N-dimetilanilin-sóik alakjában alkalmazhatjuk. A 6-aminopenicillánsavat előbb előnyösen valamely sóképző vegyülettel, például trietilaminnal vagy nátriumhidrogénkarbonáttal, és utána valamely III általános képletű halogénmetilészterrel reagáltatjuk. A keletkezett 6-aminopenicillánsav-aciloxifenilésztert ezután egy a-amino-fenilalkánsawal vagy a-ureido-fenilalkánsawal, illetve N-védett származékával reagáltatjuk a következőkben leírt módon. A II általános képletű kiindulási vegyületek IV általános képletű a-amino-fenilalkánsavaknak — 162494
