162475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenil-5-terc.-butil- 1,3,4-oxadiazol-2-onok előállítására

162475 3 2. Az így kapott Via és VIb képletű termékeket a megfelelő Vila, illetve Vllb képletű aminoszármazékokká redukáljuk — ebben a képletben R a fenti jelentésű — olyan ismert módszerekkel, amelyekkel a nitrocsoport aminocsoporttá alakítható a molekula többi részének megváltozása nélkül. Redukálószerként előnyösen vasat használunk híg savas közegben. A redukciót azonban katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk Raney-nikkel vagy palládiumszén katalizátorként való alkalmazásával. 3. A Vila és Vllb képletű termékek aminocsoportját klóratommal kicserélve az I képletű vegyületekhez jutunk. Ezt a reakciót a Vila, illetve Vllb képletű termékek diazóniumsójának réz (I) kloriddal való reagáltatásával hajtjuk végre. A Vila és Vllb képletű vegyületek diazóniumsója hagyományos módon állítható elő, vagyis alkálinitritnek savas közegben 5 °C alatti hőmérsékleten való hatására. Az így előállított diazóniumsók elbontását előnyösen frissen készült réz (I) kloriddal végezzük. Azok a IVa és IVb képletű vegyületek, amelyek képletében R 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, előállíthatók egy alkilalkoholátnak alkoholos közegben, adott esetben egy alkalijodid, például nátriumjodid jelenlétében vagy egy alkoholnak híg alkálihidroxidos oldatban egy VIII képletű vegyületre való hatásával — ebben a képletben X és Y halogénatomot, előnyösen klóratomot jelentenek —. Ez a reakció víz távollétében jobb hozammal megy végbe, és általában a IVa és IVb képletű izomer termékek keletkezéséhez vezet. A IVa izomerhez tisztán juthatunk desztilláciával, ha a IVb izomert előzőleg kristályosítással eltávolítottuk. Ezeknek az izomereknek külön való felhasználásuk céljából történő elválasztása helyett felhasználhatjuk közvetlenül a keverékeket is. A IVa képletű izomer előállítható a fenti eljárással olyan VIII képletű vegyületből kiindulva, amelynek képletében Y nem halogénatomot, hanem nitrocsoportot jelent, és X klóratomot jelent. Az V képletű vegyület előállítására trimetilacetilkarbamidot lúgos közegben káliumhipobromittal reagáltatunk. Az V képletű vegyületek alkálisóihoz úgy juthatunk, hogy az V képletű vegyületet egy alkálialkoholáttal, például káliumetiláttal alkoholos közegben vagy in situ egy alkálikarbonáttal, például káliumkarbonáttal szerves oldószeres, például 2-N-metilpirrolidonos oldatban reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással jó hozammal és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok felhasználásával juthatunk az I képletű vegyületekhez. A következő példákban szemléltetjük az eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. 1. példa a) 25 g 2-izopropoxi-4,5-diklór-nitrobenzolt, 18 g 5-terc.-butil-l,3,4-oxadiazol-2-on-káliumsót és 150 ml 2-N-metilpirrolidont keverés közben 110 °C-on 3 óra hosszat melegítünk. A reakciókeverék lehűtése után a kivált szervetlen sót szűréssel eltávolít-4 juk, és a szüredéket 600 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 750 ml éterben oldjuk, az oldatot 250 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, végül 20 torr nyo-5 máson 40 °C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 155 ml etanolból kikristályosítva 11,3 g 3-(2-klór-4-nitro-5-izopropoxi-fenil)-5-terc.-butil-l,3,4-oxadiazol-2-ont kapunk. Olvadáspontja 124—125 °C. bx

) 35,5 g 3-(2-klór-4-nitro-5-izopropoxi-fenil)-5-10 -terc.-butil-l,2,3,4-oxadiazol-2-on, 80 ml etanol, 20 ml víz és 0,5 ml tömény sósav (d = 1,18) keverékét csaknem forráspontig melegítjük, és keverés közben 7 perc alatt részletekben hozzáadunk 17,1 g 98%-os vasport, ezután a reakciókeveréket 3 óra 15 hosszat visszafolyatással forraljuk, majd 20 °C-ra hűtjük, és 0,66 g szilárd nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával közömbösítjük. A szűrés után kapott vizes-alkoholos oldatot 20 torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml metilénkloriddal és 20 50 ml vízzel felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, majd 20 torr nyomáson 50 °C-on bepároljuk. A maradékot 340 ml ciklohexánból átkristályosítva 30 g 3-(2-klór-4-amino-5-izopropoxi-fenil)-5-terc.-butil-l,3,4-oxadiazol-25 -2-ont kapunk. Ennek a terméknek két kristályos alakja van, az egyik kb. 95 °C-on, a másik kb. 107 °C-on olvad. b2

) A redukció a következőképpen is végrehajtható: 3 g 3-(2-klór-4-nitro-5-izopropoxi-fenil)-5-terc-30 -butil-l,3,4-oxadiazol-2-ont, 300 mg 10%-os palládiumszenet és 50 ml etilacetátot 125 ml-es autoklávban 25°-on 20 att hidrogénnyomáson másfél óra hosszat keverünk. A katalizátort kiszűrjük, és a sárga színű oldatot csökkentett nyomáson bepá-35 roljuk. A maradékot 20 ml ciklohexánból átkristályosítva 2,66 g 3-(2-klór-4-amino-5-izopropoxi-fenil)-5-terc.-butil-l,3,4-oxadiazol-2-ont kapunk. Olvadáspontja 95 °C. c) 18 g 3-(2-klór-4-amino-5-izopropoxi-fenil)-5-40 -terc.-butil-l,3,4-oxadiazol-2-onnak 43 ml 8 n sósavval készült szuszpenziójához 0 és 5 °C között keverés közben 5 perc alatt hozzáadjuk 4 g nátriumnitritnek 8 ml vízzel készült oldatát. 0 °C-on végzett 1 órai keverés után a diazóniumsó oldatát 45 leszűrjük, majd kb. 30 perc alatt 0 és 5 °C között hozzáadjuk réz(I)kloridnak sósavval készült oldatát. [A sósav réz(I)klorid oldat a következőképpen készül: 4,5 g nátriumkloridot és 17,3 g rézszulfátot feloldunk 55,3 ml vízben (A oldat). Lúgos nátriumsó szulfit oldatot készítünk 6 ml nátronlúgból (d = 1,33), 9,75 ml nátriumhidrogénszulfit oldatból (d = 1,24) és 14,4 ml vízből (B oldat). A B oldatot az A oldatba öntjük, és a réz(I)kloridot szűréssel elválasztjuk. Vízzel való mosás után a réz(I)klori-55 dot feloldjuk 28 ml tömény sósav (d = 1,18) és 28 ml víz elegyében.] Ezután a reakciókeverék hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk emelkedni. A nitrogénfejlődés megszűnte után a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, víz-60 zel mossuk, és 0,5 torr nyomáson 20 °C-on megszárítjuk. 16,5 ml etanolból átkristályosítva 13 g 3-(2,4-diklór-5 -izopropoxi-fenil)-5-terc.-butil-1,3,4-oxadiazol-2-ont kapunk 88—89 °C olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 2-izopropoxi-4,5-05 -diklór-nitrobenzol a következőképpen készül: 2