162474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-hidroxi-3-fenotiazinil)-karbonsavak és alkilésztereik előállítására

162474 A találmány szerint a II általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű reakcióképes észtert — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és Y egy reakcióképes észtercsoportot, például halogénatomot 5 vagy kénsav- vagy szulfonsavésztercsoportot jelent — egy I általános képletű savval reagáltatunk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban vagy keton- 10 ban, lúgos kondenzálószer, például káliumkarbonát jelenlétében 25 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A II általános képletű termékeket fizikai mód- 15 szerekkel, például desztillációval, kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A II általános képletű származékok különösen értékesek, mint a VIII általános képletű vegyü- 20 letek kiindulási anyagai — ebben a képletben R és Rí a fenti jelentésűek, és R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent —. A VIII általános képletű vegyületek különösen a 2-(10-metil-7-metoxi-3-fenotiazinil)-propionsav értékes 25 gyulladást csökkentő hatással rendelkeznek. Ezeket a savakat és előállításukat a 671 573 számú belga és az 1 516 142 számú francia szabadalmi leírások ismertetik. Az említett belga és francia szabadalmakban 30 leírt eljárások szerint a VIII általános képletű savakat egy IX általános képletű fenotiazinszármazék — ebben a képletben R, Rx és R2 a fenti jelentésűek, és T hidrolízissel karboxilcsoporttá lecserélhető érzékeny csoportot, például kevés 35 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot vagy cianovagy karbamoilcsoportot jelent — hidrolízisével állítjuk elő. A IX általános képletű fenotiazinszármazékokat — ebben a képletben R és Rj a fenti jelen- 40 tésűek, R2 hidrogénatomot, és T kevés szénatomos alkoxikarbonilcsoportot jelent — a X vagy XI általános képletű difenilszulfidok — ezekben a képletekben R, RÍ és T a fenti jelentésűek — ciklizálásával állíthatjuk elő. 45 A X általános képletű vegyületeket az [A] reakcióséma szerint, a XI általános képletű vegyületeket a [B] reakcióséma szerint készíthetjük. A IX általános képletű fenotiazinszármazéko- 50 kat — ebben a képletben R és Rj a fenti jelentésűek, T alkoxikarbonilcsoportot és R2 metilcsoportot jelent — úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet, amelyben R2 hidrogénatomot jelent, metilezünk. 55 A II általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási eljárásával az említett vegyületek, és következésképpen a VIII általános képletű savak lényegesen jobb kitermeléssel állíthatók elő a korábbi eljárásokhoz viszo- 60 nyitva. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A fenotiazinokat a Beilstein-féle nómenklatúra szerint neveztük el. 65 4 1. példa 2,615 kg 2-[3-nitro-4-(2,5-dihidroxi-feniltio)-fenil]-propionsavat feloldunk 12,6 liter metanolban. Hidrogéngázzal 20 atm nyomáson 780 g 3,15%-os palládiumszénnel redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, majd 0,65 liter metanollal mossuk. A metanolos oldatot, amely elméletileg 2,380 kg 2-[3-amino-4-(2,5-dihidroxi-feniltio)-fenil]-propionsavat tartalmaz, 55 liter desztillált vízbe öntjük. A kapott oldathoz 1,5 óra alatt hozzáadunk 11,9 liter vasklorid oldatot (d = l,26), a kivált kristályos terméket szárítjuk, 3 ízben összesen 3 liter vízzel mossuk, és levegőn 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Az így kapott nyers 2-(7-oxo-3-fenotiazinil)-propionsavat feloldjuk 20 liter etilacetátban. Ezt az oldatot gyorsan hozzáadjuk 2,78 kg 80%-os nátriumhidrogénszulfitnak 13 liter desztillált vízzel készült oldatához, majd 7,5 óra hosszat keverjük. Dekantálás után a vizes fázist 3 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3 liter, 50 g/liter 80%-os nátriumhidrogénszulfitot tartalmazó oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés után a szerves oldatot 45 °C-on 25 torr, majd 4—5 torr nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 16 óra hosszat 25 torr nyomáson 20 °C-on szárítjuk. 2,12 kg 2-(7-hidroxi-3-fenotiazinil)-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 248—250 °C. A kiindulási anyagként használt 2-[3-nitro-4--(2,5-dihidroxi-feniltio)-fenil]-propionsavat a következő módon állítjuk elő: 3,75 kg 2-(4-klór-3-nitrofenil)-propionsavnak és 2,78 kg 2,5-dihidroxi-tiofenolnak 32,2 liter dimetilformamiddal készült, 5—8 °C-on tartott oldatához 1 óra alatt nitrogénatmoszférában hozzáadunk 3,54 liter nátriumkarbonát oldatot (d = 1,33). A reakciókeveréket ezután 2 óra hosszat 60 °C-on melegítjük. Lehűtés után a reakciókeveréket hozzáadjuk 80 liter desztillált vízhez, amely 28 kg tört jeget és 3,5 liter kénsavat (d = 1,83) tartalmaz. A keveréket 45 liter metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget 3 ízben összesen 45 liter vízzel mossuk, majd az oldószert 40—45 °C-on 20 torr nyomáson, majd 75— 80 °C-on 3 torr nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajat hozzáadjuk 52 liter vízhez, mire kristályos termék válik ki, amelyet szűrünk, a csapadékot 3 ízben összesen 7,5 liter vízzel mossuk, majd levegőn 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. A nyers terméket 11 liter izopropiléterben 15 percig forraljuk. A terméket kiszűrjük, 3 ízben összesen 5,1 liter izopropiléterrel mossuk, és 20 torr nyomáson és 20 °C-on 20 óra hosszat szárítjuk. 4,62 kg 2-[3-nitro-4-(2,5-dihidroxi-feniltio)-fenil]-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 192—194 °C. A kiindulási anyagként használt 2-(4-klór-3--nitrofenil)-propionsavat a következő módon állítjuk elő: 2,89 kg 2-(4-klórfenil)-propionsavat feloldunk 7 °C körüli hőmérsékleten 15,87 liter tömény kénsavban (d = 1,83). 15 óra hosszat keverjük, 2