162470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos piperidino- és morfolino-propilbenzoátok és sóik előállítására
162470 3 tése etil- vagy fenilesoport és Z jelentése metiléncsoport, akkor R3 -nak rövid szénláncú alkil-, alkenü-, cikloalkil- vagy fenilcsoportot kell képviselnie, illetve (6) a) ha a benzoilcsoport monoszubsztituált és Xx jelentése orto-, méta- vagy para-klóratom, vagy b) ha a benzoilcsoport diszubsztituált és X1 jelentése orto-klóratom, mimellett X2 jelentése méta- vagy orto-klóratom, vagy c) ha a benzoilcsoport diszubsztituált és Xx jelentése meta-klóratom, mimellett X2 jelentése pára- vagy meta-klóratom és Z jelentése metiléncsoport, mimellett Rx és R 2 jelentése hidrogénatom, akkor R3 -nak rövid szénláncú alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy fenilcsoportot kell képviselnie. A (II) általános képlettel jellemzett sók az (I) általános képletű vegyület egyrészt szervetlen (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (pl. ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borkősavval vagy maionsavval) képzett sói, másrészt az R4Y általános képletű — e képletben R4 és az Y jelentése a fentiekkel megegyezik — vegyületekkel képzett kvaterner sói lehetnek. Az aminoalkoholoknak és származókainak gyógyászati felhasználása széleskörű. Ilyen típusú vegyületeket nagy számban állítanak elő mind növényi kivonatokból (egyes alkaloidok), mind szintetikus úton. Hatásuk szerkezettől függően sokrétű, legfontosabbak az idegrendszeri, izomzati, érrendszeri hatások. A szakirodalom számos ilyen szerkezetű vegyület előállításával és vizsgálatával foglalkozik. (Dokladü Akad. Nauk Armijan SZSZR 27, No. 4 243-9; Ann. Chim. [Rome] 49, 853—68 [1959]; C. A. 70, 8748 5 d [1969]; 647 351 lajstromszámú belga szabadalmi leírás.) A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű új vegyületek gyógyászatilag értékes, rendkívül kifejezett helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező új vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 3-piperidinopropil-2'-metoxibenzoát HCl (1), 3-piperidinopropil-3'-metoxibenzoát HCl (2), 3-piperidinopropil-4'-metoxibenzoát HCl (3), 3-piperidínopropil-2'-fenoxibenzoát HCl (4), 3-metil-3-piperidinopropil-3'-metoxibenzoát HCl (5), 3-fenil-3-piperidinopropil-3'-metoxibenzoát HCl (6), 2-metil-3-piperidinopropil-3'-metoxibenzoát HCl (7), 2,2-dimetil-3-piperidinopropil-3'-metoxibenzoát HCl (8), 3-morfolinopropil-2'-metoxibenzoát HCl (9), 3-morfolinopropil-3'-metoxibenzoát HCl (10), 3-morfolinopropil-2'-fenoxibenzoát HCl (11). A felsorolt új vegyületeknek farmakológiai jellemzőit a gyógyászatban eddig legeredményesebben alkalmazott Lidocainhoz és Procainhoz viszonyítjuk. A relatív értékeket a következő táblázatban összegezzük. A táblázat 1. oszlopában feltüntetett sor-4 számok a közölt felsorolásban a vegyületek után zárójelben szereplő számokkal azonosak. Vegyület Toxi- Veze- Felü- Helyi Terápiás szésorszáma citás téses leti sző- lesség érzés- érzés- vet- A B telení- telení - izgatós tés tás 1 2 3 4 5 6 Lidocain 1,0 1,0 1,0 1,0 1,00 1,0 Procain 1,4 0,4 — 0,4 0,56 1,0 1 4,4 1,0 0,8 0,8 4,40 1,25 2 1,3 2,5 0,9 1,0 3,25 2,5 3 1,5 1,0 0,8 1,5 1,50 0,67 4 1,2 5,0 0,8 4,0 6,00 1,25 5 1,4 5,0 0,8 1,0 7,00 5,0 6 1,3 2,5 0,2 2,5 3,25 1,0 7 1,3 2,5 0,2 1,5 3,25 1,67 8 1,6 5,0 0,4 2,5 8,00 2,0 9 18,4 0,45 0,05 0,5 8,28 0,9 10 7,9 0,5 0,2 2,5 3,95 0,2 11 1,4 2,2 0,4 2,5 3,08 0,88 Az 50%-ban halált okozó adagot (toxicitás) fehér egereken Miller és Tainter módszerével állapítottuk meg subcutan adagolás mellett. [Miller L. C, Tainter M. L.: Proc. Soc. Exp. Biol. 30 Med. 57, 261 (1944).] A nagyobb számok magasabb, tehát kedvezőbb LD50 értékekre mutatnak a táblázatban (lásd 2. oszlop). A vezetéses érzéstelenítés-vizsgálatokat patkányfarkon, valamint patkány nervus ischiadicus-on 35 végeztük [Herr F., Nyiri N. és Pataky Gy.: Arch. Exp. Path. Pharm. 217, 207 (1953)], valamint [Truant A. P. és Wiedling S.: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958)]. A két módszer egyesített eredménye alapján adtuk meg a relatív hatáserősséget 40 (lásd. 3. oszlop). A felületi érzéstelenítő hatást nyúl szaruhártyán vizsgáltuk. [Schmitz H. L., Loevenhat A. S.: J. Pharm. Exp. Ther. 24, 159 (1925).] A relatív hatáserősségeket tünteti fel a táblázat 4. oszlopa. 45 A helyi szövetizgató hatást intracutan adagolással fehér nyulak fülén vizsgáltuk. A szövetkárosodás mértékét vizuális és szövettani vizsgálattal állapítottuk meg. Az 5. oszlopban szereplő kisebb számok a gyengébb, tehát kedvezőbb szövetkárosításra 50 utalnak. A vegyületek viszonylagos értékelése elsősorban terápiás szélességük alapján lehetséges. A 6/A oszlopban szereplő értékek a relatív hatékonyság (vezetéses érzéstelenítésre) és relatív toxicitás szor-55 zatát mutatják. A 6/B oszlop a vezetéses érzéstelenítés relatív erősségének, valamint a relatív szövetizgatásnak a hányadosa. Minél nagyobb e viszonyszám, annál előnyösebb az anyag. 60 Kitűnik, hogy a találmányunk szerinti eljárás alapján előállított vegyületek közül a táblázatban szereplő származékok mindegyikének a hatékonyság és toxicitás alapján kifejezett terápiás szélessége (A) meghaladja a gyakorlatban használt refe-65 rencia anyagokét. Legtöbbjük a hatékonyság és 2
