162451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetű, észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot tartalmazó 6alfa, 16alfa-dimetilpregn-4-én-20-onok előállítására
162451 5 hidroxiszteroidok és ketének reakciójával is előállíthatjuk. A reakciót előnyösen közömbös oldószerekben, pl. éterben, benzolban, vagy toluolban, savas karalizátorok, pl. kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. A fenti eljárással pl. 5 <ix, l(>«-dimetil-4-pregnén-33-ol-20-on és ketén reakciójával a megfelelő acetát-vegviiletet állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű észtereket — azaz az 11 helyén acil-csoportot tartalmazó vegyületeket — 10 úgy is előállíthatjuk, hogy diazoketonokat, pl. diazoacetont (II) általános képletű hidroxiszteroidok és bázisos katalizátorok, pl. Ag„0, piridin vagy pikolin jelenlétében, nitrogénleadás közben Wolff-átrendeződésnek vetünk aíá. Az eljárásmódot és a reakciókörülményeket a szakirodalom ismerteti. A fenti eljárással pl. Ox, l(>x-dimetil-4-pregnen-3ß-ol-20-on és diazoaceton reakciójával a megfelelő propionátvegyületet állíthatjuk elő. A (II) általános képletű hidroxiszteroidok éterszármazékainak előállítása során reagensként R-ÜH általános képletű alkoholokat, ill. azok reakcióképes származékait alkalmazhatjuk. Az alkoholok közül példaként a következőket soroljuk fel: metanol, etanol, továbbá propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, ciklopentanol. Reakcióképes alkoholszármazékként pl. alkoholátokat, így a megfelelő alkálifémalkoholátokat, előnyösen nátrium- és káliumalkoholokat (pl. nátrium- vagy kálium metilátot, nátrium- vagy káliumetilátot), kloridvegyületeket (pl. metilkloridot), bromidvegyületeket (pl. metilbromidot), jodidvegyületeket (pl. metiljodidot), szulfátokat (pl. dimetilszulfátot) és szulfonsavésztereket, előnyösen metán-, benzol- és p-toluol-szulfonsavésztereket (pl. metil-metánszulfonátot, -benzólszulfonátot és -p-toluolszulfonátot) alkalmazhatunk. A „reakcióképes alkoholszármazék" definíció a megfelelő diazoalkánokat, pl. diazometánt és diazoetánt is magában foglalja. A (II) általános képletű vegyületeket és a (III) általános képletű alkoholokat ill. reakcióképes származékaikat az irodalomban ismertetett, és a kiindulási anyagok jellegétől függő körülmények között reagáltatjuk. Eljárhatunk pl. úgy, hogy az egyik reagenst reakcióképes észtere (pl. halogenidje ill. 45 szulfonsavésztere), míg a másik reagenst a szabad alkohol vagy valamely alkoholát, pl. nátrium- vagy káliumalkoholát formájában használjuk fel. A (I) általános képletű 3-metoxi-vegyületeket előállíthatjuk pl. úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületek 50 3-klór- vagy 3-bróm-származékait [amelyeket pl. a megfelelő 6a, 16a-dimetil-4-pregnén-20-on és N-klór- vagy N-bróm-szukcinimid reakciójával állíthatunk elő], vagy a (II) általános képletű vegyületek 3-szulfonsavésztereit katalitikus mennyiségű sav, 55 pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében metanollal reagáltatjuk, vagy nátriummetiláttal kezeljük. Egy másik eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű 3-hidroxi-szteroidok nátriumszármazékait metiljodiddal, metilbromiddal, vagy szulfonsav-metilészter- 60 rel reagáltatjuk. A reakcióban oldószerként az éterképző reagens, pl. az R-OH általános képletű alkohol (így metanol vagy etanol) fölöslegét is felhasználhatjuk, azonban közömbös szerves oldószerek, pl. szénhidrogének, így hexán, benzol vagy toluol, 65 6 vagy éterek, pl. dietiléter, diizporopiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében is dolgozhatunk. A reakciót előnyösen 0 C C és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció rendszerint 1—48 óra alatt ér véget. Egy másik eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű hidroxiszteroidokat Léwis-sav, pl. alumínitimklorid vagy bórtriHuorid jelenlétében diazoalkánokkal, pl. diazometánnal reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen a korábban felsorolt étereket alkalmazhatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (II) és (III) általános képletű szabad alkoholokat erős savak, pl. sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy oxálsav jelenlété-15 ben, adott esetben közömbös oldószerben reagáltatjuk. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű hidroxiszteroidokat fölös mennyiségű (III) általános képletű alkoholokban (R = alkil- vagy cikloalkil-csoport) oldjuk, és az elegyet p-toluolszulfonsav jelenlétében kb. 12— 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az éterképzéshez reakcióképes alkoholszármazékként a megfelelő olefineket is felhasználhatjuk. Különösen előnyösen olyan olefineket alkalmazunk, amelyek tercier alkoholokból állíthatók elő vízelvonással — ilyen vegyület pl. az izobutilén. A hidroxiszteroidok és az olefinek addíciós reakcióját előnyösen savjellegű katalizátorok, pl. ásványi savak, tetrafiuorbórsav, perklórsav, szulfonilkloridok vagy bórtriöuorid jelenlétében hajtjuk végre. Egyes esetekben bázisos katalizátorokat, pl. alkálialkoholátokat is felhasználhatunk. Oldószerként az olefin fölöslegét alkalmazhatjuk, rendszerint azonban egyéb közömbös oldószerek, pl. tetrahidrofurán, dioxán, benzol vagy toluol jelenlétében dolgozunk. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a 20-helyzetű keto-csoport valamely funkcionális származékát tartalmazó, de egyébként (I) általános képletű szteroidokat szolvolízissel, előnyösen savas vagy lúgos hidrolízissel a megfelelő 20-keto-származékokká alakítjuk. A reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a 3-as helyzetű RO-csoport egyidejű lehasadása ne következzen be; így pl. az RO-helyén észteresített hidroxil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat nem reagáltatjuk erősen lúgos körülmények között, ebben az esetben ugyanis az észter-csoport elszappanosodik. Kiindulási 20-keto-származékokként előnyösen etilén-ketálokat vagy szemikarbazonokat alkalmazunk, azonban egyéb származékokból, pl. más ketálokból, így dimetil-, dietil- vagy propilénketálból, hemitioketálokból (pl. etilén-, propilén- dimetilvagy dietil-hemitioketálokból), tioketálokból (pl. etilén-, propilén-, dimetil- vagy dietil-tioketálokból), enoléterekből, tioenoléterekből, ciánhidrinekből, oximokból, fenilhidrazonokból és Girard-származékokból (pl. Girard-T-származékokból) is kiindulhatunk. A szolvolízist az irodalomban ismertetett módszerekkel hajtjuk végre. A ketálokat előnyösen híg savakkal hasítjuk. Savkéntpl. sósavat,kénsavat,perklórsavat, foszforsavat, p-toluolszulfonsavat, oxál-3
