162417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4-fenil-3,6-dihidro-1(2H)- piridil]-etán-származékok előállítására

162417 3 4 lános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben X és Y jelentése az előzőkben megadott) alkanoilezünk vagy alkilszulfonálunk, majd kívánt esetben egy kis szénatomszámú alkanoilcsoportot elszappanosítunk és kívánt esetben egy kapott bázist savaddíciós sóvá alakítunk. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik különösen erős pszichoszedatív hatással rendelkeznek. Előnyösek az Y helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Ugyancsak előnyösek az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rí jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport, különösen acetil-csoport. A 4-{2-[4-(p-fluor-fenil)-3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-etoxij-acetanilid és savaddíciós sói különösen erős pszichoszedatív hatásukkal tűnnek ki. A (II) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (Zi) előnyösen halogénatom, alkil- vagy fenilszulfoniloxi-csoport, továbbá -N(R.3)3A+- képletű csoport lehet (ahol R.3 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és A jelentése valamely sav anionja). A Zi-csoportban levő alkil- ill. fenil-csoportok előnyösen kis szénatomszámú csoportok lehetnek (pl. metil- vagy tolil-csoport). A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom lehet. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, a p-helyzetben Rí HN-csoporttal helyettesített fenolt vagy tiofenolt 2-halogénetanollal éterezünk és a kapott 2-hidroxietoxi- ill. 2-hidroxietiltio-vegyületet halogénezőszerrel (előnyösen tionilkloriddal) iners szerves oldószerben (pl. kloroformban vagy benzolban), szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kezeljük, vagy alkil- ill. fenilszulfonsavhalogeniddel (előnyösen kloriddal) reagáltatjuk. Az utóbbi reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A kapott, Zi helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamely dialkilaminnal (előnyösen dimetilaminnal), majd alkilezőszerrel (pl. alkilkloriddal, alkilbromiddal vagy dialkilszulfáttal, előnyösen metilkloriddal, metilbromiddal vagy dimetilszulfáttal) reagáltatjuk. A fenti módon Z helyén —N(R3)3A+- képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat kapunk. Az aminálást célszerűen zárt berendezésben, magasabb hőmérsékleten (pl. kb. 50—150 °C-on) végezhetjük el, savmegkötőszerként előnyösen az amin fölöslegét alkalmazva. Az alkilezést előnyösen kb. szobahőmérséklet és 75 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az aminálást és a kvaternerezést előnyösen iners oldószer (pl. valamely alkanol, mint pl. metanol, vagy dioxán vagy — benzol), jelenlétében hajthatjuk végre. Az X helyén oxigénatomot és Zi helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a p-helyzetben RíHN-képletű csoporttal helyettesített fenolt fölös mennyiségű 1,2-dihalogén-etánnal, előnyösen 1,2-dibrómetánnal, fölös mennyiségben alkalmazott vizes alkálifémhidroxid-oldat, előnyösen nátriumhidroxid-oldat jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az Y helyén kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy pl. N-benzil-4-piperidont p-metoxifenil-magnéziumbromiddal Grignard-reakciónak vetünk alá. A benzil-csoport hidrogenolitikus úton történő lehasítása és dehidratálószerrel (pl. tionilkloriddal vagy alkoholos sósavval) történő kezelése után a kívánt, Y he-5 lyén kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyaghoz jutunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen poláros szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, pl. metanolban, etanolban, izopropa-10 nolban; valamely ciklikus éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban) végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Zi helyén halogénatomot vagy alkil-, ill. aril-15 szulfoniloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén a reakciót célszerűen savmegkötőszer (előnyösen alkálifémkarbonát, pl. káliumkarbonát) jelenlétében hajthatjuk végre. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokban levő 20 alkálifématom (M) előnyösen nátrium- vagy káliumatom lehet. M azonban halogénmagnézium-gyököt (pl. brómmagnézium- vagy klórmagnézium-gyököt) is képviselhet. Az (V) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (Z2) előnyösen halogénatom vagy alkil-, ill. fenil-25 szulfoniloxi-csoport lehet. A Z2 csoportban levő alkil-, ill. fenil-csoportok előnyösen kis szénatomszámú alkil-, ül. fenil-csoportok lehetnek (pl. metil- vagy tolil-csoport). Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános kép-30 létű vegyületet 2-halogén-etanollal, előnyösen 2-klór-etanollal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen poláros oldószerben (pl. valamely alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban; vagy dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban) végezhetjük el. A reakciót előnyösen savmeg-35 kötőszer (pl. alkálifémkarbonát, mint pl. káliumkarbonát) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az ily módon kapott N-hidroxietil-vegyületet halogénezőszerrel (pl. tionilkloriddal) tör-40 ténő kezeléssel Z2 helyén halogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakciót előnyösen iners oldószer (pl. benzol vagy kloroform) jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az N-hidroxietil-45 vegyületet alkil-, ill. fenilszulfonsavhalogeniddel (előnyösen kloriddal) történő reagáltatással Z2 helyén alkil-, ill. fenilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (V) általános képletű kiindulási anyagokká alakíthatjuk. A reakciót célszerűen savmegkötőszer (pl. piridin vagy trietilamin) jelen-50 létében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját — amennyiben a (IV) általános képletben M jelentése alkálifématom — alkálifémalkanolát (pl. nátriumetilát) jelen-55 létében, a megfelelő alkanolban (pl. etanolban) végezhetjük el. Amennyiben M jelentése halogénmagnéziumgyök, a reakciót előnyösen poláros szerves oldószerben (pl. valamely éterben, mint dimetiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban) végezhetjük el. A reakciót szoba-60 hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet a megfelelő helyettesített 4-hidroxi-4-fenil-65 -piperidinnel reagáltatunk. A reakciót előnyösen poláros 2