162412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítására

162412 es szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kiváló L-N-benzoil-3-(4-acetoxi-3-metoxi-fenil)-alanin. (+)-a-metil-benzilamint szűrjük és acetonnal mossuk. A sót az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5 L-N-benzoil-3-(4-acetoxi-3-metoxi-fenil)-alaninná alakítjuk, melyet — ugyancsak az 1. példa szerint — 48%-os hidrogénbromiddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk és ily módon L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná alakítunk. 10 A kiindulási anyagként felhasznált DL-N-benzoil-3-(4--acetoxi-3-metoxi-fenil)-alanint a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g DL-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanint 2,56 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel képezett oldatában 15 oldunk és keverés közben 3,1 ml ecetsavhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 perc múlva megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az ily módon kapott DL-N-benzoil-3-(4-acetoxi-3-metoxi-fenü)-alamn metilénkloridos átkristályosítás után 138 — 141 °C-on olvad. 5. példa 2,5 g DL-N-benzoil-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-alanin 25 és 0,485 g (+)-a-metil-benzilamin 20 ml forró acetonnal képezett elegyét a kívánt L-só néhány kristályával beoltjuk és keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A csapadékot szűrjük. A kapott termék az L-N-benzoil-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-alanin. (+)-a-metil-benzil-30 amin. A sót az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon L-N-benzoil-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-alaninná alakítjuk, melyet — ugyancsak az 1. példa szerint — L-3--(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná alakítunk. A széndioxid fejlődés befejeződése után az elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban kb. 100 ml-re bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. A pH-t tömény sósavval l-re állítjuk be, majd 500 ml telített konyhasó-oldatot adunk hozzá. A zavaros vizes fázist nátriumszulfát felett szárított metilénkloriddal háromszor extraháljuk és az extraktot vákuumban állandó súlyig bepároljuk. A kapott termék 13,6 g gyakorlatilag tiszta DL-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin. Kitermelés: 93,5%. 2. példa 5 g DL-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanint 100 ml acetonban oldunk, az oldatot visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük és 0,97 g (+)-a-metil-benzilaminnal elegyítjük. A kapott oldatot néhány L-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanin. (+)-a-metil-benzilamin kristállyal beoltjuk és szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kapott csapadékot szűrjük és acetonból kristályosítjuk. A kapott termék L-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanin. (+)-a-metil-benzilamin. Op. 181 -184 °C; [a]25

= = +57,6° (c = 1, metanolban). 3 g L-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanin. (+)-a-metil-benzilamint 30 ml 5%-os nátriumhidroxidoldatban és 10 ml metanolban oldunk és a felszabadított (+)-a-metil-benzilamin eltávolítása céljából benzollal háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk be és az oldatot metilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott L-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanin állás közben kristályosodik. A terméket 20 ml 48%-os hidrogénbromiddal 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml vízben oldjuk és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist 10 ml acetonitrillel és 5 ml propilénoxiddal elegyítjük. Néhány perc múlva finom kristályos csapadék képződik. Az elegyet 80 ml acetonitrillel kezeljük és egy éjjelen át —2 °C-on (pH 4,5) állni hagyjuk, szűrjük, a maradékot vízzel és acetonitrillel mossuk és szárítjuk. A kapott termék az L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin. 3. példa 2 g DL-N-benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin és 0,368 g (+)-a-metil-benzilamin 20 ml forró acetonnal képezett elegyét a fenti elegyből képződő só néhány kristályával beoltjuk és szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kapott L-N-benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenif)-alanin. (+)-a-metil-benzilamint szűrjük és acetonnal mossuk. A sót (5 g) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon L-N-benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alaninná' alakítjuk, melyet — ugyancsak az 1. példa szerint — 48%-os hidrogénbromiddal L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná alakítunk. 4. példa 4 g DL-N-benzoil-3-(4-acetoxi-3-metoxi-fenil)-alanin és 0,68 g ( + )-a-metil-benzilamin 35 ml forró acetonnal képezett oldatát a kívánt L-só néhány kristályával beoltjuk 6. példa 2 g DL-N-benzoil-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-alanint 25 ml forró acetonban oldunk és az oldatot 0,34 g (+)-a-metil-benzilaminnal elegyítjük. Az elegyet a kívánt L-sóval beoltjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és a kiváló L-N-benzoil-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-alanin. (+)ra-metil-benzilamint szűrjük és acetonnal mossuk. A kapott sót az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná. A kiindulási anyagként felhasznált DL-N-benzoil-3--(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-alanint a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g DL-N-benzoil-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-alanint és 20 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldatot erős keverés közben 1,55 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk. A kapott elegyet további 10 percen át keverjük. Megsavanyítás után a DL-N-benzoil-3-(3-acetoxi-4-metoxi-fenil)-alanint etilacetáttal izoláljuk és átkristályosítjuk oly módon, hogy metilénkloriddal oldjuk és éterrel kicsapjuk. 7. példa 3 g DL-N-acetil-3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-alanin 25 ml acetonnal képezett forró oldatához 0,725 g (+)-a-metil-benzilamint adunk és néhány L-só kristállyal történő beoltás után szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott kristályos 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4