162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 19 20 (C,6)-H, nem különül el élesen). 5,04 és 5,18 (C//2 -P, két AB —q része. Jp -H 13 Hz). Dietil-[4-difenilmetoxikarbonil-7//-(2-tienilacetamido)­-cef-3-em-3-metil]-foszfonát 315 mg difenilmetil-3-jódmetil-7/(-(2-tienilacetamido)­-cef-3-em-4-karboxilát 4 ml etilacetáttal készített oldatá­hoz 0.3 ml trietilfoszfitot adunk, és az elegyet másfél órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 40— 60 C forrásponüartományú petrolészterrel hígítjuk, és a kivált terméket kiszűrjük. 270 mg amorf, szilárd dietil­-[4-difenilmetoxikarbonil-7//-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-3-metil]-foszfonátot kapunk. {a)o: +2.5 (kloro­form), ;.in ,i.: 234 és 264 nm (/: 13960 és 6850), vmax (bromoform): 1775 (/í-laktám). 1718 (COOR). 1675 és 1508 (CONH) cm-1 , T(CDC13 ): 4,25 (C(7 |-H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 5,05 (C,6,-H, D, J 4.5 Hz), 6.07 és 8,82 (P-O-C2//5. qu és t, JH -H = Jp-H 7,5 Hz), 6,50 (Q21-CH2) és 6,55 és 6,94 (-CH2-PO-, két kvartett. JH-H 13 Hz, JP _H24HZ). [4-Difenilmetoxikarbonil-7/f-(2-tienilacetamido)-cef­-3-em-3-metil]-tri-n-butil-foszfoniumbromid 582 mg difenilmetil-3-brómrnetil-7/i-(2-tienilacetamido)­-cef-3-em-4-karboxilát 5 ml etilacetáttal készített oldatá­hoz 0,3 ml (kb. 2 ekvivalens) tri-n-butil-foszfin 2 ml etil­acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd petroléterrel hígítjuk. 690 mg amorf, szilárd [4-difenilmetoxikarbonil-7/?-(2--tienilacetamido)-cef-3-em-3-metil]-tri-n-butil-foszfo­niumbromidot kapunk, o. p.: 65 — 70 °C, (a)2^: —35 (c = 1.0, kloroform), /i„n.: 237 nm (r. 12460) és 258 nm (/; 6550), iw,x.: 1770 (/í-láktám), 1702 (COOR), 1670 és 1530 (CONH) és 693 (fenil cm -'. r(CDCh): 4,22 (C(7 >- H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,93 (C(6) -H, d, J 4,5 Hz), 5,5-6,1 (C^-CH: és =C-CHiP+ , összeolvadó m), 7,62 (P+CZ/2CH2CH2C//3, m), 8,55 (P+CH2CH2CH2CH}, m) és 9,1 (P+ CH 2 CH 2 CH 2 CHi, d, J 6 Hz). Ha a kapott terméket etafiolos oldatban etoxikarbonil­-metilén-trifenilfoszforánnal (pKa = 8,95) kezeljük, az ultraibolya spektrumban 388 nm hullámhosszértéknél nem jelenik meg a kromofor foszforánvegyületre jellemző sáv. Ha a kapott terméket karbamoilmetilén-trifenil­foszforánnal kezeljük (pKa = 11), a 388 nm-nél meg­jelenő kromofor-sáv változatlan marad. (A pKa-értékeket S. Fiiszar, R. F. Hudson és G. Salvadori módszerével - Helv. Chim. Acta, 1968, 46, 1580 - határoztuk meg, 80"o-os vizes etanolban.) [7/?-Formamido-4-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-cef-3--em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbromid-1 /?-oxid A kiindulási anyag előállítása: (a) 2.2,2-Triklóretil-7/í-formamido-3-métil-cef-3-em­-4-karboxilát 6,91 g (20 mmól) 2,2,2-triklóretil-7/?-amino-3-metil­-cefm-3-em-4-karboxilát 40 ml 98— 100%-os hangyasavval készített oldatához 8 ml ecetsavanhidridet adunk, és a narancscörös oldatot 35 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 30 C/15 Hgmm-en, majd 30 °C/ 1 Hgmm-en bepároljuk. A narancsvörös maradékot 200 ml éterben oldjuk, és az oldatot egymás után 50 ml 2 n sósavoldattal, 50 ml vízzel, 50 ml 5%-os vizes nátrium­hidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. 6,50 g (87%) halvány­sárga, habszerű 2,2,2-triklóretil-7/?-formamido-3-metil­-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. (a)n : +96 (kloroform), /.max 262-263 nm (Ej°i 152), vmax (bromoform): 3400 (NH). 1786 (azetidin-2-on), 1740 (COOR) és 1700 és 1510 (CONH) cm-1 . Ü(CDC13 ): 1,74 (C/ZO), 7,79 (C3-C//3). Elemzés C11H11CI3N2O4S képletre (M = 373,7): Számított: Cl = 28.5",,! S = 8.6",,. Talált: Cl = 27,5",,. 27,2",,, S = 8.2"„. (b) 2,2,2-Triklóretil-7//-formamido-3-metil-cef-3-em­-4-karboxilát-l/y-oxid 10 155.5 g (0.3 mól) 2.2,2-tríklóretil-7/?-amino-3-metil-cef­-3-em-4-karboxilát hidrogén-p-toluolszulfonát 600 ml etil­acetáttal és 600 ml vízzel készített szuszpenziójához 36.0 g nátriumkarbonátot adunk, és a szuszpenziót másfél órán át keverjük. A két réteget elválasztjuk, és a vizes fázist 15 230 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egye­sítjük. 600 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos, barna maradékot 500 ml etilformiátban oldjuk, az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A barna, olajos maradékot 600 ml 20 etilacetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot egymás után 600 ml 2 n sósavoldattal, 600 ml vízzel, 600 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, és 600 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 112,3 g halványsárga habszerű terméket 1 liter metilén-25 kloridban oldjuk, az oldatot jéggel hűtjük, és keverés köz­ben, 35 perc alatt 0,285 mól (0,95 ekvivalens) perecetsavat adunk az oldathoz. Az elegyet további 30 percig szoba­hőmérsékleten keverjük, eközben megindul a kristályos termék kiválása. Az elegyhez 1 liter metilénkloridot adunk, 30 az oldatot egymás után 800 ml vízzel, és 1500 ml ill. 800 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szántjuk, és vákuumban kb. 400 ml végtérfo­gatra bepároljuk. A tömény oldathoz 450 ml metanolt adunk, és az oldatot keverés közben, lassú ütemben 35 0 C-ra hűtjük. A kivált finom, csaknem fehér szilárd terméket elkülönítjük. Az anyalúg bepárlásával újabb két generációt kapunk. A szilárd termékeket egyesítjük, 750 ml 19:1 arányú éter:metanol-eleggyel mossuk, és vákuumban 40 C-on szárítjuk. 91,2 g (78%) 2,2,2-triklór-40 etil-7/jí-formamido-3-metil-cef-3-em-4-karboxilát-l -oxi­dot kapunk, o. p.: 168-171 °C (bomlás), (a)D = +105°, /.max: 269,5 nm (Ejä, 174). A termék kis mintáját eta­nolból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, fél mól kristály-etanolt tartalmazó terméket kapunk, o. p.: 176— 45 181 C (bomlás), (a)D : + 107 , /. max : 269 nm (e 7740), vmax (CHBr 3 ): 3610 (etanol), 3440 (NH), 1800 (azetidin-2--on), 1741 (COOR), 1698 és 1509 (CONH) és 1041 (S->0) cm-'. T(CDC13 ): 1,74 (1 H, s, CHO), 2,90 (1 H, d, J 10 Hz, N/0, 3,82 (1H, dd, J 10 és 4 Hz, 50 C7-/O, 4,99és 5,16 (2H, AB-q, J 11 Hz, CO2C//2CCI3), 5,40 (1 H, d, J 4 Hz, C6 -H), 6,28 és 6,69 (2 H, AB-q, J 18 Hz. CN2//2), 7,74 (3 H, s, C3-C//3). A r = 6,34 és 8,76 savók a fél mól kristályetanolnak felelnek meg. Elemzés C11H11CI3N2O5S. 0,5 C2H5OH képletre (M = 55 = 412,7): Számított: C = 34,9%, H = 3,4%, Cl = 25,8%, N = 6,8%, S = 7,8%. Talált: C = 35,0%, H = 3,4%, Cl = 25,5%, N = 6,7%, e _ 7 70/ 60 (c) 2,2,2-Triklóretil-3-brórnmetil-7/?-formamido-cef­-3-em-4-karboxilát-l /?-oxid 2,065 g (5 mmól) 2,2,2-triklóretil-7/?-formamido-3-metil­-cef-3-em-4-karboxilát-l-oxid hemietanol-szolvát 200 ml kloroformmal észített oldatát az etanol eltávolítása cél-65 jából 3 x 100 ml vízzel mossuk, a szerves oldatot szárítjuk. 10

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom