162408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

162408 37 és9.16(m). (-CH2CH2CH3): transz-izomer: 4.23 (C7-H. dd. J 5 és 9 Hz). 5.03 (C6 H. d. J 5 Hz) és 6.57 és 6.81 (C:-CH: . AB-q. JAB 18 Hz). 4. példa Difenilmetil-7//-(2-tienilacetamido)-3-(pent-l-enil)­-cef-3-em-4-karboxilát 250 mg difenilmetil-7/í-(2-tienilacetamido)-3-(trifenil­foszforanilidén-metil)-cef-3-em-4-karboxilátés 10 ml n-bu­tiraldehid 10 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetátban old­juk. Az oldathoz petrolétert adunk, és a kivált olajos szilárd terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk (adszorbens: Kieselgel PF254+.166) 18 mg (10"„) fehér szilárd anyagot kapunk. RF: 0.6 (vékonyrétegkroma­tográfia), ;.max: 292 nm (/: 7200), ;.i„r: 237 nm (/; 12400). A termék deuterokloroformban felvett NMR spektruma azt jelzi, hogy az anyag a difenilmetil-7/J-(2-tienilacet­amido)-3-(pent-l-enil)-cef-3-em-4-karboxilát és egy nem azonosított vegyület elegye. A következő r-értékeknél je­lennek meg sávok: 3,99 (-C//=CHCH2CH2CH 3 . d, J 13 Hz - azaz cisz-izomer), 4,23 (dd, J 4,5 és 9 Hz), 4.50 (dd, J 4,5 és 9 Hz), 4.64 (=CH-CH2 CH 2 CH 3 . ösz­szemosódó m), 5.55 (d, J 4,5 Hz). 6,31 és 6,90 (AB-qm JAB 18 Hz) és 8,34 (m), 8,76 (m) és 9.23 (m), (-CH2 CH 2 CH 3 ). 5. példa (a) Difenilmetil-3-(but-l-enil)-7/?-(2-tienilacetamido)­-cef-3-em-4-karboxilát cisz- és transz-izomer 1,528 g (2 mmól) difenilmetil-3-(trifenilfoszforanilidén­-metil)-7/J-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot 25 ml (350 mmól) frissen desztillált propionaldehid és 25 ml száraz metilénklorid elegyében oldunk. Az oldatot 16 órán át 25 °C-on keverjük, majd az oldószert és a propional­dehid maradékát forgó bepárlón lepároljuk, és a mara­dékot 200 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldatot 200 ml n-sósavoldattal, 200 ml 2 n vizes nátriumhidrogénkarbo­nát-oldattal, 200 ml vizzel és 100 ml nátriumklorid-oldat­tal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A sárga, habszerü terméket Kieselgel adszorbenssel végzett oszlopkromatog­ráfiával tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan azonos frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 110 mg (10%) hal­ványsárga, kristályos difenilmetil-3-(but-l-enil)-7/?-(2--tienilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, RF: 0,70, o. p.: 156-158 °C (bomlás), («)D: -10° (tetrahidro­furán), Ama x289 nm (e 8700), /.i„fl : 235 nm (/; 14600), iw(CHBr3 ): (NH), 1782 (jS-laktám), 1720 és 1230 (észter), 1684 és 1510 (CONH) cm-i. A termék NMR spektrum alapján kb. 15% transz-izomerből és kb. 85% cisz-izomerből áll. A következő r-értékeknél jelennek meg sávok: 3,98 (-C/y=CH-CH2CH 3 , d, J 11 Hz), 4,23 (C7 - H, dd, J 5 és 9 Hz), 4,61 (=C#CH2 CH 3 , komplex m), 5,04 (C6 -H, d, J 5 Hz), 6,6 és 6,83 (C 2 CH 2 , AB-q, JAB 18 Hz), 8,22 (-Ctf2 CH 3 , komplex m), 9,18 (CH2 Ctf 3 , metil t, J 8 Hz). Elemzés C30 H 28 N 2 O4S 2 képletre (M = 544,7): Számított:C = 66,15%, H = 5,2%, N = 5,1%, S = 11,8% Talált: C = 66,25%, H = 5,2%, N = 5,1%, S = 11,6%. (b) 7/?-(2-Tienilacetamido)-3-(but-l-enil)-cef-3-em­-4-karbonsav, cisz-izomer 460 mg (0,845 mmól) difenilmetil-7/?-(2-tienil-acet­amido)-3-(but-l-enil)-cef-3-em-4-karboxilát 2,0 ml tri­fluorecetsavval és 0,5 ml anizollal készített oldatát 5 percig 38 szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószerelegyet vá­kuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 2n nát­riumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes lúgos oldatot pH = 2 értékre savanyítjuk, és a kivált 5 293 mg (92",,) terméket etilacetáttal eldörzsöljük. 127 mg tiszta, kristályos 7/í-(2-tienilacetamido)-3-(but-l-enil)-cef­-3-em-4-karbonsavat kapunk, o. p.: 165—170 C (bomlás). («)i>: +41 (dioxán). /.ma x.(0.1 m foszfátpuffer. pH = 6): 280,5 nm (<: 9900), 234,5 nm («: 12800), imax : 3430 (NH), 10 1775 (/^laktam). 1700 (COOH) és 1655 és 1525 (CONH) cm~'. A termék NMR spektrum alapján tiszta cisz-izomer­nek bizonyult. T(D20+nátriumhidrogénkarbonát): 4,07 (-C// = CHCH2 CH 3 , d. J 11.5 Hz). 4.41 (C 7 -H. d. J 4.5 Hz). 4.47 (-CH = CHCH2 CH 3 . dt, J 11.5 és 7.5 Hz), 15 4,97 (C6 -H. d. J 4.5 Hz). 6.50 és 6.81 (C2-CH2. AB-q, JAB 18 Hz), 7.99 (C//2 CH 3 . összemosódó m). 9.06 (CH2 C// 3 , t, J 7,5 Hz). RF: 0,82 („C" rendszer), 0,67 („B" rendszer, Whatman No. 1. papíron). Elemzés Ci7 H| 8 N 2 O4S2.0.5 H2O képletre (M = 387.5): 20 Számított: C = 52,7",,. H = 4.9",,. N = 7.2",,. S = 16,55",, Talált: C = 52,8"„. H = 4.75"„. N = 7,l"( „ S=16,6%. 6. példa Difenilmetil-3-(prop-l-enil)-7/7-(2-tienilacetamido)-25 -cef-3-em-4-karboxilát, cisz- és transz-izomer 1,4 g (1.7 mmól) [4-difenilmetoxikarbonil-7/y-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-tri-n-butil-foszfonium­jodidot 200 ml száraz metilénkloridban oldunk, és az ol­dathoz 6 ml (106 mmól) acetaldehidet adunk. Az oldathoz 30 0 C-on. keverés közben, nitrogénatmoszférában, fénytől védve, 15 perc alatt 385 ml (kb. 23 ekvivalens) 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatot további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 250 ml víz és 30 ml 2 n sósavoldat elegyéhez adjuk, a szerves fázist elvá-35 lasztjuk, 2x 150 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbo­nát-oldattal, 2 x 200 ml vízzel és 2 x 200 ml nátriumklorid­oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos ma­radékot kromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként 0.05—0,2 mm szemcseméretű Kieselgelt. eluálószerként 40 8:1 arányú benzol:etilacetát elegyet használunk. Az RF = 0,58 értékű anyagot tartalmazó frakciókat össze­gyűjtjük és bepároljuk. 147 mg (16%) halványsárga di­fenilmetil-3-(prop-l-enil)-7/H2-tienil-acetamido)-cef­-3-ém-4-karboxilátot kapunk, o. p.: 110—115 C (bom-45 lás), ;.ma x: 285 nm (« 7400), /.in r: 235 nm (e 13600), vmax.: (CHBr3 ): 3400 (NH), 1780 (/í-laktám), 1720 (COOR), 1680 és 1520 (CONH) cm-1 . A termék NMR spektrum alapján kb. 70% cisz-izomert és kb. 30% transz-izomert tartalmaz. A következő r-értékeknél jelennek meg sávok: 50 cisz-izomer: 3,96 (-CH = CHCH3 , d, J 12 Hz), 4,24 (C7 -H. dd, J 5 és 9 Hz). 4.51 (=CHCH 3 , dd, J 12 és 7 Hz), 5,02 (C6 -H, d, J 5 Hz), 5,02 (C 6 -H, d, J 5 Hz), 6,57 és 6,85 (C2 -CH 2 , AB-q, JAB 18 Hz), és 8,61 (-CH = CHCH3 , metil dd, J 7 és kb. 0,5 Hz); transz-55 izomer: 3,95 (-CH = CHCH3 . d, J 16 Hz), 4,28 (C7-H, dd, J 4,5 és 9 Hz), 4,47 (=CHCH3 , dd, J 16 és 7 Hz), 5,06 (C6 -H, d, J 4,5 Hz), 6,57 (C 2 -CH 2 , s) és 8,27 (-CH=CH.CH3 , metil dd, J 7 és kb. 1 Hz). 60 7. példa Difenilmetil-7/?-(2-tienilacetamido)-3-vinil-cef-3-em­-4-karboxilát-1 /J-oxid 862 mg (1 mmól) [4-difenilmetoxikarbonil.7/?-(2-tienil­acetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-trifenilfoszfoniumbro-65 mid 100 ml metilénkloriddal készített oldatához 2,0 ml 19

Next

/
  • Elrendezés
  • Igazítás
  • Forgatás
Oldalképek
Tartalom