162397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására

162397 3 4 1. táblázat -N'-benzil-piperazin-fumarát (C18H21H3O • C4H4O4) °C-on olvad bomlás közben. 197 Vegyület (példa száma) LD50 mg/kg ED50 mg/kg Tetrabenazin- Reserpin-antagoniantagonizáló hatás záló hatás 1. 435 200 >100 2. 600 1,1 27 3. 210 kb. 50 50 4. 2200 35 120 5. 1100 23,5 108 6. 400 43 >100 7. 520 52 60 8. 760 47 44 9. 210 kb. 40 kb. 40 0. 1500 130 120 Amitryptilin 185 13 65 gátló, helyi érzéstelenítő és/vagy szedatív hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-[piridil-(2)-acetil]-N'-metil-piperazin előállítása 30,2 g (0,2 mól) piridil-2-ecetsav-metilészter vagy 38 g (0,2 mól) piridil-2-ecetsav-n-butilészter és 20 g (0,2 mól) N-metil-piperazin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán át 180-200 °C-os olajfürdőn melegítjük, majd az elegyet 0,2 Hgmm nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. 22—24 g (50 — 55%) világossárga, olajos N-[piridil-(2)-acetil]-N'-metil-piperazint kapunk. Elemzés (M = 219,29): Számított: N = 19,16% Talált: N = 19,19% Az N-[piridil-(2)-acetil]-N'-metil-piperazin-dihidrokloridja 96%-os etanolból végzett átkristályosítás után 176— 177 °C-on olvad. Elemzés (M = 292,22): Számított: N = 14,38% Cl = 24,27% Talált: N = 14,23% Cl = 23,98% 2. példa N-[piridil-(4)-acetil]-N'-benzil-piperazin előállítása 30,2 g (0,2 mól) piridil-4-ecetsav-metilészter és 35,2 g (0,2 mól) N-benzil-piperazin elegyét 20 órán át 180 — 200 °C-os olajfürdőn melegítjük, majd az elegyet nitrogénatmoszférában vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. 28,3 g (48%) sárga, viszkózus, olajos N-[piridil-(4)-acetil]-N'-benzil-piperazint kapunk, f. p.: 241 —244 °C/1 Hgmm. Elemzés (M = 295,39): Számított: N= 14,23% Talált: N = 14,21% Az N-[piridil-(4)-acetil]-N'-benzil-piperazin-dihidrokloridot tisztítás céljából forró izopropanolban szuszpendáljuk. A tisztított termék 222—223 °C-on olvad bomlás közben. Elemzés (M = 368,32): Számított: N = 11,41% Cl = 19,25% Talált: N = 11,69% Cl = 19,65% Az N-[piridil-(4)-acetil]-N'-benzil-piperazin-maleinát (C18H21N3CVC4H4O4) 142 °C-on, az N-[piridil-(4)-acetil]-3. példa 5 N-[piridil-(3)-acetil]-N'-(p-klór-benzil)-piperazin előállítása 17,35 g (0,1 mól) piridil-3-ecetsav-hidroklorid és 21,05 g (0,1 mól) N-(p-klór-benzil)-piperazin elegyét nyitott készülékben 5 órán át 160-170 °C-on tartjuk. N-[piridil-(3)-10 -acetil]-N'-(p-klór-benziI)-piperazin-monohidrokloridot kapunk. A terméket 400 ml forró abszolút etanolban oldjuk, az oldatba 50-70 °C-on pH = 2-3 eléréséig sósavgázzal telített abszolút etanolt adagolunk, majd az elegyet 5 — 8 °C-ra hűtjük, a kivált terméket leszűrjük, 15 2x20 ml abszolút etanollal mossuk és szárítjuk. Fehér, kristályos, 241 —243 °C-on bomlás közben olvadó N-[piridil-(3)-acetil]-N'-(p-klór-benzil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk. Hozam: 32,1 g (80%). Elemzés (M = 402,77): 20 Számított: N = 10,43% Cl = 26,41% Talált: N = 10,13% Cl = 26,31% 4. példa N-[piridil-(3)-akriloil]-N'-metil-piperazin előállítása 25 Desztillációs feltéttel ellátott készülékbe 29,8 g (0,2 mól) piridil-3-akrilsavat és 25 g (0,25 mól) N-metil-piperazint mérünk be, és az elegyet 3 órán át 230 °C-os olajfürdővel melegítjük. Az elegyet ezután az N-metil-piperazinfölösleg és a képződött víz eltávolítása céljából 1—2 30 Hgmm nyomáson 100-130 °C-on tartjuk. 42,9 g (93%) sárga, olajos nyers N-[piridil-(3)rakrioil]-N'-metil-piperazint kapunk. Elemzés (M = 231,30): Számított: N= 18,17% 35 Talált: N= 17,82% A fenti módon kapott nyers N-[piridil-(3)-akriloil]-N'-metil-piperazint dihidrokloridjává alakítjuk. 80%-os etanolból végzett átkristályosítás után fehér, kristályos, 268 — 269 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. 40 Elemzés (M = 304,23): Számított: N= 13,81% Cl = 23,31% Talált: N = 13,70% Cl = 23,54% 5. példa 45 N-[piridil-(2)-acetil]-N'-benzil-piperazin előállítása 17,6 g (0,1 mól) N-benzil-piperazin 200 ml benzollal készített oldatához keverés közben, 5 — 10 °C-on, részletekben, 30-60 perc alatt 19,25 g (0,1 mól) piridil-(2)-acetilklorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán 50 át forraljuk, majd lehűtjük és 10 g nátriumhidroxid 60 ml vízzel készített oldatával meglúgosítjuk. A benzolos fázist — amely a kívánt terméket tartalmazza — elválasztjuk, a benzolt lepároljuk, és a maradékot vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. 12,7 g (43%) zöldessárga, olajos 55 N-[piridil-(2)-acetil]-N'-benzil-piperazint kapunk, f. p.: 222-225 °C/3 Hgmm. Elemzés (M = 295,39): Számított: N= 14,23% Talált: N = 14,30% 60 A fehér, kristályos N-[piridil-(2)-acetil]-N'-benzil-piperazin-dihidroklorid abszolút etanolos átkristályosítás után 190-192 °C-on olvad bomlás közben. Elemzés (M = 368,32): Számított: N = 11,41% Cl = 19,25% 65 Talált: N = 11,16% Cl = 18,80% 2