162383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrogén, nagyhatékonyságú 7 alfa-metil17 alfa-etinil-ösztradiol- 3-ciklopentiléter előállítására
162383 3 ' 4 A készítmény kialakítására olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek az új vegyülettel nem lépnek reakcióba; ilyen pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, a gumi, polietilénglikol, koleszterin vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyag. A gyógyszerkészítményt tablettákká, drazsévá, kapszulává szerelhetjük ki, vagy folyékonyan oldatként, szuszpenzió vagy emulzióként is kialakíthatjuk. Ezeket adott esetben sterilizáljuk és/vagy segédanyagokat — konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő vagy emulgeálószereket vagy sókat - adagolhatnak az ozmózis nyomás vagy a pufferhatás változtatására. A készítmény még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhat, a preparátumot szokásos módszerekkel állítjuk elő. Az új vegyület állatgyógyszerként pl. a fent megadott; formák egyikében is alkalmazható, vagy állati takarmány adalékaként is felhasználható. Emellett a szokásos inert töltő anyagok és hígítószerek illetőleg tápszerek is alkalmazhatók. A következő példákban a találmányt ismertetjük anélkül, hogy ezzel azt korlátoznánk. A hőmérséklet értékeit Celsius-fokokban adtuk meg. 5,4 g olajos nyersterméket kapunk, amely 1:1 arányú petroléter-toluolban oldódik és 30-szoros súlyú szilikagélen kromatografáljuk. Toluollal és toluol-etilacetát-elegygyel eluáljuk a tiszta 3-ciklopentil-oxo-7a-metil-17«-etinil-5 -17^-hidroxi-^13,5(10) -ösztratriént, amely többszöri metilalkohol-víz és éter-hexánoldatból történő átkristályosítás után 121-122 -on olvad. aD= +2 (kloroform). Kitermelés :kb. 100%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 5,0 g 7a-metil-ösztront adagolunk egy 0,60 g nátriumból és 40 ml etilalkoholból előállított nátriumalkoholátoldatba. A keveréket gyorsan kb. 60°-ra hevítjük, majd lehűtjük, 4,4 g ciklopentilbromiddal reagáltatjuk és végül 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpen-15 ziót vízsugár-vákuumban bepároljuk, 50 ml vízzel elegyítjük és háromszor extraháljuk megilénkbriddal. A vízzel semlegesre mosott extrák tot szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A kapott maradék szilikagéles kromatografálásával kapjuk a tiszta 3-ciklopentiloxi-7a-20 -metil-17-oxo-J'-3s ( 10) -ösztratriént. A metilénklorid-metilalkoholból átkristályosított vegyület 136-137 -on olvad. aD = +128 (kloroformból). 1. példa 9,40 g iítiumacetüid-etiléndiarnin komplex 38 ml-es toluoios oldatát és 45 ml dimetilszulfoxidot 4,70 g 3-ciklopentiloxi-7a-metil-17-oxo-4, ' 3 ' 5 < 10 >-ösztratriénnel és 75 ml dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk és az elegyet 24 órán át nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A kb. 7°-ra lehűtött reakcióelegybe lassan, keverés közben, 12 g ammóniumklorid 100 ml vizes oldatát csepegtetjük be, végül háromszor extraháljuk éter-metilénklorid 4:1 arányú elegyével, az extraktot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A kiváló nyersterméket még egyszer reagáltatjuk a fenti körülmények között lítiumacetiliddel, az elegyet a fenti módon dolgozzuk fel, és a kapott terméket harmadszor is lítiumacetiliddel reagáltatjuk. Az utolsó feldolgozásnál kb. 25 2. példa 3,00 g 3,17/i-dihidroxi-7o-metil-17a-etinil-/í1 ' 3 -5 ( 10 t-ösztratiént (7«-metil-etinilösztradiol) oldunk 100 ml absz. alkoholban és lassan becsepegtetjük 2,0 g káliumkarbonát 30 és 3,0 g ciklopentilbromid szuszpenziójába, keverés közben. Az elegyet ezután 24 órán át keverés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, leszűrjük az oldhatatlan részeket, az oldatot keverés közben vízzel hígítjuk, a kiváló terméket nuccsoljuk, 35 vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. A toluoios és toluol-etilacetátos eluátumot bepárolva és a kapott maradékot éter-hexánból kristályosítva kapjuk a tiszta, 121 —122-on olvadó 3-ciklo pentiloxi-7a-metil-l 7a-etinil-17/3-hidroxi- A > 350 °>-ösz-40 tratriént. A vegyület azonos az 1. példában leírt termékkel. Kitermelés: körülbelül 30%. 1 rajz, 3 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 74—3037 — Dahasi Nyomda. Budapest —Dubas
