162382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-monoszubsztituált-karbamoil- 2-benzimidazolil-karbamátok előállítására

162382 5 6 N-szubsztituált karbaminsav aktív észtereket az irodalomban a fenil, illetve tiofenilészterekre talált eljárások alapján állítjuk elő. (Liebigs Ann. Chem. 562, 219, 207 [1949]; J. Org. Chem. 28, 658 [1963]; Helv. Chim. A. 48, 2005 [1965]). Eljárásunk újszerűsége azon alapul, hogy eddig az egyes helyzetű karbamoil csoport bevitelére csak addíciós (izocianát), vagy két lépéses szubsztituciós reakció (foszgénnel) volt ismeretes; ez utóbbi folyamatban a benzimidazol gyűrű N-je és az exociklusos szén közötti kötés nem a zárólépésben keletkezik. Eljárásunk az I képletű vegyületek előállítását egy lépésés szubsztituciós reakcióval oldja meg. A folyamatban lehasad az aktív észtert képező fenol vegyület, sójaként jól elválasztható az I képletű vegyülettől, sőt a folyamatba vissza is vezethető, vagyis III képletű karbaminsav aktív észter képzéshez újra felhasználható. A találmányunk szerinti eljárás további részleteit a példákban ismertetjük. Példák: 1. 2,2 g (0,006 mól) n-butilkarbaminsav-pentaklórfenilésztert (J. Org. Chem. 28, 658 [1963]) és 0,83 ml 0,60 g; (0,006 mól) trietilamint keverés közben feloldunk 9 ml acetonban. Az oldathoz 0,95 g (0,005 mól) 2-benzimidazolil-metilkarbamátot adunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük. 6 óra keverés után a reakcioelegyet szűrjük, a kristályos anyagot 1 ml acetonnal mossuk, vákuumban szárítjuk. 1,30 g (90%) l-n-butil-karbamoil-2-benzimidazolil-metilkarbamátot kapunk. Op.: 328 — 334 °C (220—230 °C-on átkristályosodik). A hatóanyag kimutatása titrimetriásan történt: 99%. 2. 2,2 g (0,006 mól) n-butilkarbaminsav-pentaklórfenilésztert (J. Org. Chem. 28, 658 [1963]) és 0,83 ml 0,60 g (0,006 mól) trietilamint feloldunk 25 ml etilacetátban. Az oldathoz 0,95 g (0,005 mól) 2-benzimidazolil-metilkarbamátot adunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük. 5 óra keverés után a reakcioelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml metanollal felszuszpendáljuk, szűrjük, metanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. 1,05 g (73%) 1 -n-butilkarbamoil-2-benzimidazolil-metilkarbamátot kapunk. Op.: 327-334 °C (224-230 °C közt átkristályosodik). 3. 0,91 g (0,0025 mól) n-butilkarbaminsav-pentaklórfenilésztert (J. Org. Chem. 28, 658 [1963]) feloldunk 30 ml kloroformban, hozzáadunk 0,47 g (0,0025 mól) 2-benzimidazolil-metilkarbamátot és 0,35 g (0,0025 mól) káliumkarbonátot. A szuszpenziót 5 órán át szobahőfokon keverjük, majd az oldatban szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml petroléterrel felszuszpendáljuk, szűrjük, petroléterrel mossuk, és a nyert l-n-butil-karbamoil-2-benzimidazolil-metilkarbamátot vákuumban szárítjuk. A termék metanolból történő átkristályosítás után 336 — 340 °C-on olvad (225-230 °C közt átkristályosodik). 4. 2,0 g (0,0055 mól) n-butilkarbaminsav-pentaklórfenilésztert (J. Org. Chem. 28, 658 [1963]) és 0,8 ml (0,58 g) (0,0058 mól) trietilamint feloldunk 5 ml absz. dimetilformamidban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,95 g (0,005 mól) 2-benzimidazolil-metilkarbamátot, majd szobahőfokon tovább keverjük. 4 órai keverés után a reakcioelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd a terméket leszívatjuk, metanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. 1,15 g (80%) l-n-butil-karbamoil-2-benzimidazolil-metilkarbamátot kapunk. Op.: 328-333 °C (230-237 °C közt átkristályosodik). 5 5. 1,0 g (0,00275 mól) n-butilkarbaminsav-pentaklórfenilésztert (J. Org. Chem. 28, 658 [1963]) és 0,4 ml 0,29 g (0,0029 mól) trietilamint feloldunk 3 ml dimetilszulfoxidban. Az oldathoz 0,47 g (0,0025 mól) 2-benzimidazolil-metilkarbamátot adunk és szobahőmérsékleten keverjük. 10 5 órai keverés után a reakcioelegyet 0 °C-ra hűtjük, a terméket leszívatjuk, metanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. 0,65 g (90%) l-n-butil-karbamoil-2-benzimidazolil-metil-karbamátot nyerünk, mely 328 — 335 °C-on olvad (215-222 °C közt átkristályosodik). 15 6.1,25 g (0,00425 mól) n-butilkarbaminsav-2,4,5-triklórfenilésztert (Helv. Chim. A. 48, 2005 [1965]) és 0,58 ml (0,42 g 0,0042 mól) trietilamint feloldunk 3 ml absz. acetonban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,76 g (0,004 mól) 2-benzimidazolil-metil-karbamátot és a 20 szuszpenziót tovább keverjük. 6 órás keverés után az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrőn 3 ml petroléterrel mossuk. Az aceton-petroléteres anyalúgból lehűtés hatására kiváló anyagot liszívatjuk, petroléterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. A kapott 1-n-butilkarba-25 moil-2-benzimidazolil-metil-karbamát 324—330 °C-on olvad (216-224 °C közt átkristályosodik). 7. 2,35 g (0,006 mól) ciklohexilkarbaminsav-pentaklórfenilésztert (J. Org. Chem. 28, [1963]) és 0,83 ml 0,6 g (0,006 mól) trietilamint keverés közben feloldunk 5 ml absz. ace-30 tonban. Az oldathoz 0,95 g (0,005 mól) 2-benzimidazolil-metilkarbamátot adunk és szobahőmérsékleten kevertetjük. 5 órai keverés után a reakcióelegyhez petrolétert adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kiváló anyagot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot pet-35 roléterrel felszuszpendáljuk, leszívatjuk, acetonnal, vízzel és metanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. 0,70 g (44%) l-ciklohexil-karbamoil-2-benzimidazolil-metil-karbamá-tot nyerünk, mely metanolból történő átkristályosítás után 352-357 "C-on olvad (228 - 235 C közt átkristályosodik). 40 8. 2,2 g (0,0055 mól) benzilkarbaminsav-pentaklórfenilésztert (J. Org. Chem. 28, 658 [1963]) és 0,76 ml (0,55 g 0,0055 mól) trietilamint keverés közben feloldunk 6 ml absz. acetonban. Az oldathoz hozzáadunk 0,95 g 45 (0,005 mól) 2-benzimidazolil-metilkarbamátot és szobahőmérsékleten keverjük. 5 órai keverés után a reakcioelegyet 0 °C-ra hűtjük, a kivált anyagot leszívatjuk, metanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. 1,35 g (84%) l-benzilkarbamoil-2-benzimidazolil-metilkarbamátot nye-50 rünk. Op.: 339-344 C (230-240 C közt átkristályosodik). Szabadalmi igénypontok 55 1. Eljárás I általános képletű 1-monoszubsztituált-karbamoil-2-benzimidazolil-karbamátok előállítására, mely képletben R' jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, és 60 R2 jelentése 1—6 szénatomszámú alkil-,

5 — 7 szénatomszámú cikloalkil-, 1—3 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó aralkil-csoport; azzal jellemezve, hogy II általános képletű 2-benzimidazolil-karbamátokat 65 — mely képletben R1 jelentése a fent megadott — bázis 3