162376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-9,10-etano-antracénvegyületek előállítására

162376 7 8 addíciós sóit az ismert módszerrel, pl. bázikus szerekkel, pl. alkáliákkal vagy ioncserélőkkel a szabad vegyületekké alakíthatjuk át. Másrészt a keletkezett szabad bázisokból szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetünk. Savaddíciós sók előállítására főleg olyan savakat használunk,, melyek alkalmasak gyógyászatilag megfelelő sók előállítására. Ilyen savak pl.: halogénhidrogénsavak, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav, fenilecet-, benzoe-, p-aminobenzoe-, antranil-, p-hidroxibenzoe-, szalicil- vagy p-aminoszalicilsav; embonsav, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfonsav; halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfónsav vagy szulfanilsav; metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek ezen és más sóit, pl. pikrátjait a keletkezett szabad bázisok tisztítására is használhatjuk, mikoris a szabad bázist sójává alakítjuk, ezt elválasztjuk és a sóból ismét felszabadítjuk a szabad bázist. Az új vegyületek szabad alakjának és só formájának szoros öszszefüggése miatt az eddigiekben és a továbbiakban a szabad vegyületek alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. Az aszimmetrikus szénatomok számától és a kiindulási anyagoktól, valamint á választott eljárástól függően az új vegyületeket racemátelegyekként, racemátokként vagy optikai antipódokként állíthatjuk elő. A racemátelegyeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak eltérése alapján az ismert módon a tiszta racemátokká választhatjuk szét, pl. kromatográfiával és/ vagy frakcionált kristályosítással. A tiszta racemátokat az ismert módszerekkel választhatjuk szét, pl. egy optikailag aktív oldószerből átkristályosítva, mikroorganizmusok segítségével vagy valamilyen, a racém vegyülettel sót alkotó optikailag aktív savval reagáltatva, és az így keletkezett sót pl. különböző oldhatósága alapján, elválasztva diasztereomerekké, melyekből az antipódok egy megfelelő szer hatására felszabadíthatók. A leginkább alkalmas optikailag aktív savak pl. a D-és L-borkősav, di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav. Előnyösen a hatékonyabb antipódot izoláljuk. A találmány szerint a végtermékeket tiszta racemát, illetve optikai natipód alakban is kaphatjuk, mikoris egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó kiindulási anyagot tiszta racemátként, illetve optikai antipódként alkalmazunk. A találmány szerinti reakciók végrehajtása során célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek az előzőkben különösen értékesnek feltüntetett végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, az önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. Az új kiindulási anyagok ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az új vegyületeket felhasználhatjuk gyógyászati készítményekben, melyek ezen vegyületeket szabad alakban vagy adott esetben só formában, főleg gyógyászatilag alkalmazható sójuk alakjában tartalmazzák, pl. enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverve. Ilyen készítmények képzésére olyan anyagok jöhetnek szóba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, vazelin vagy más 5 ismert gyógyászati hordozószerek. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp vagy folyékony alakban oldat (elixir vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakban állíthatjuk elő. Adott esetben ezek sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabili-10 záló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomást megváltoztató sókat vagy puffert tartalmaznak. Tartalmazhatnak a készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagot is. A gyógyászati készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. Az 15 új vegyületek adagolása változik a vegyület és a kezelt személy adottságai szerint. Általában a normális dózis pl. orális adagolásnál 25 — 500 mg, főleg 75 — 300 mg naponta. A napi dózis felosztható és így naponta kétszerháromszor adagolható. 20 A találmányt a következő példákban közelebbről ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg. 25 1. példa 32 g 9-[(a-metil-fenetil-imino)-metil]-9,10-dihidro-9,10--etano-antracént 300 ml dimetilformamidban oldunk és 3 g Raney-nikkel jelenlétében hidráljuk. A hidrogénfelvétel 30 megszűnte után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. Egy olaj marad vissza, amelyet 75 ml etanolban oldunk. 8 g metánszulfonsavat adunk hozzá, majd éterrel elegyítjük kezdődő zavarosodásig és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Egy idő múlva meg-35 indul a (XVI) képletü 9-[(a-metil-fenetil-amino)-metil]-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén metánszulfonátjának kikristályosodása; op.: 187-189 °C. Termelés: 70%. A kiindulási anyagként alkalmazott 9-[(a-metil-fenetil-imino)-metil]-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént úgy állít-40 jujc elő, hogy 24 g 9,10-dihidro-9,10-etano-antracénaldehidet 200 ml benzolban, forráshőmérsékleten 14 g a-metilfenetilaminnal reagáltatunk. Az oldat bepárlásával nyert szilárd maradék alkoholból történő átkristályosítás után 116-119 °C-on olvad. 2. példa 12 g N-(a-metil-fenetil)-3-(9,10-dihidro-9,10-etano-9-50 -antril)-propionamid 50 ml tetrahidrofurános oldatához keverés közben 5 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml abszolút tetrahidrofurános elegyét csepegtetjük és 2 órán át 60° hőmérsékleten melegítjük. Ezután hűtés közben 10 ml vizet adunk hozzá, majd a kivált csapadékot szűrjük. 55 Az oldat bepárlása után a (XVII) képletű 9-[y-(a-metil-fenetil-amino)-propil]-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén marad vissza, amelynek hidrokloridja 198 — 200c-on olvad. Termelés: 50%. A kiindulási anyagként alkalmazott N-(a-metil-fenetil)-60 3-(9,10-dihidro-9,10-etano-9-antril)-propionamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 29 g 3-(9,10-dihidro-9,10-etano-9-antril)-propionilklorid . 300 ml metilénkloridos oldatához 28 g a-metil-fenetilamint csepegtetünk és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 65 300 ml víz hozzáadása után a benzolos fázist elválasztjuk. 4