162375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidronaftalin-karbonsav-származékok előállítására

II 162375 12 észter elegyét csepegtetjük. Az oldatot éjszakán át forraljuk, majd 10 ml jégecet és 150 ml víz elegyébe öntjük. Az etanol ledesztillálása után kapott maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradó maradékot nagy vákuumban desztilláljuk, így 4-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-4-cián-vaj savas etilésztert kapunk, amelynek forrpontja 0,35 torr nyomáson 200—203 °C. 26,6 g 4-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-4-cián-vajsavas etilésztert 300 ml etanolban feloldunk, 80 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a vizes oldatot etilacetáttal egyszer extraháljuk, ezt az extraktumot eldobjuk, és az oldathoz 80 ml 1 n sósav oldatot adunk. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Szárítás és az etilacetátos oldat bepárlása után a 4-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-4-cián-vajsav gyantaszerű anyagként marad vissza, amit közvetlenül feldolgozhatunk. 23 g 4-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-4-ciano-vajsav 100 ml benzollal készített oldatához 25 ml tionilkloridot adunk, és az elegyet három órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Bepárlás után a 4-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-4-cián- vaj savklorid sötét színű folyadékként marad vissza, amit azonnal feldolgozunk. Széndiszulfidban oldott 24 g 4-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-4-cián-vajsavkloridot erős hűtés közben 15 g óntetraklorid és 150 ml széndiszulfid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jég és sósav elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes réteget etilacetáttal még kétszer extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után a 4-cián-6-klór-7-ciklohexil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-ón gyantaszerű anyagként marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül kiindulási anyagként alkalmazunk. 10. példa 23 g 4-oxo-6-ciklohexil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-karbonsavat 100 ml etanol és 80 ml benzol keverékében feloldunk, és 0,5 ml koncentrált kénsav hozzáadása után vízelválasztó feltétet alkalmazva addig forraljuk, amíg a reakció során keletkező víz tetjes mennyisége el nem távozik. Ezután éterrel hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk az oldatot. Az oldószeiveltávolítása után a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. így 4-oxo-6-ciklohexil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidronaftalm-l-karbonsavas etilésztert kapunk, amelynek forrpontja 0,04 torr nyomáson 184— 191 °C. 11. példa 16 g 4-oxo-6-ciklohexil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-karbonsav, 45 g ciklohexanol és 500 ml benzol elegyét száraz sósavgázzal telítjük. Gyenge sósavgáz áram egyidejű bevezetése közben a benzolt 3 — 4 óra leforgása alatt ledesztilláljuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert és a ciklohexanol feleslegét vákuumban eltávolítjuk így 4-oxo-6-ciklohexil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalin-1-karbonsavas ciklohexilésztert kapunk, nagyon viszkózus olajszerű anyag alakjában. 12. példa 100 mg 4-oxo-6-ciklohexil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-karbonsavat tartalmazó tablettákat például a következő összetételben állíthatjuk elő: Összetétel Tablettánként 4-oxo-6-ciklohexil-7-klór-l,2,3,4-tetra-hidronaftalin-1-karbonsav 100 mg tejcukor 50 mg 5 keményítő 73 mg kolloidális kovasav 13 mg talkum 12 mg magnéziumsztearát 2 mg 250 mg 10 A hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral, a keményítő egy részével és a kolloidális kovasavval és a keveréket szitán átnyomjuk. A keményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elpépesítjük és a porkeveréket ezzel a péppel összegyúrjuk, amíg gyengén plasz-15 tikus massza nem keletkezik. A masszát egy kb. 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és a szárított szemcséket szitán újra átnyomjuk. Ezután hozzákeverjük a maradék keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot. A kapott keveréket 250 mg-os tablettákká sajtoljuk. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű tetrahidronaftalin-szár-25 mazékok, optikai izomerjeik és sóik előállítására, ahol a képletben Rg és R» gyökök egyike adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezett cikloalkilgyököt, másika pedig hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluorrnetilcsopor-30 tot, R -rövidszénláncú alkilcsoportot vagy hidrogénatomot, Z szabad vagy észterezett karboxilcsoportot, X pedig két hidrogénatomot vagy egy oxocsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy 35 a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxocsoport, egy VI általános képletű vegyületet — ahol ä képletben R, Z, R8 és R9 a fent megadott jelentésű, Zi pedig oxocsoporttal rendelkező funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot vagy szabad kar-40 boxilcsoportot képvisel — ciklizálunk, vagy b) égy Via általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rg, R9, R ésX a fent megadott jelentésű, Y pedig cianocsoport, vagy oxocsoporttal rendelkező, funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot jelent — hidrolizálunk, 45 vagy alkohollal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületekbe a végtermékek körén belül szubsztituenseket viszünk be, alakítunk át vagy hasítunk le és/vagy adott esetben a kapott izomerelegyeket (racemátelegyeket) tiszta racemátokra bontjuk és/vagy a kapott racemátokat az 50 optikai antipódokra bontjuk, és/vagy a kapott szabad vegyületeket sóikká vagy a kapott sókat a szabad vegyületekké alakítjuk. (1968. október 16.) 2. Az l/a igénypont szerinti eljárás foganatosítása mód-55 ja, azzal jellemezve, hogy valamely IX általános képletű vegyületben — ahol R, Rg és R9

a fent megadott jelentésű — gyűrűzárást végzünk. (1968. október 16.) 3. Az l/a vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganato-60 sítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást valamely vízmentes kondenzálószerrel valósítjuk meg. (1968. október 16.) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vízmentes kondenzálószerként 65 100%-os kénsavat alkalmazunk.