162366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan szubsztituált tiokarbaminsav-alkilészterek előállítására
162366 d) Adott esetben in situ előállított VIII általános képletű tiokarbaminsav-sókat - ebben a képletben Me alkálifématomot jelent, és R3 és R 4 a fenti jelentésűek - szerves oldószerben, példáull benzolban, toluolban, dioxánban, piridinben, nátrium vagy erős bázisok, például nátriumamid vagy nátriumalkoholát jelenlétében ismert módon IX általános képletű vegyületekkel - ebben a képletben Rt és R 2 a fenti jelentésűek, Y halogénatomot jelent - reagáltatunk. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek részben újak, és ismert eljárásokkal, például a Houben-Weyl: „Methoden der Organischen Chemie" 4. kiadás, 8. kötet (1952) 117. oldalán leírt módon állíthatók elő. Az ezenkívül használt III általános képletű bázisosan szubsztituált tiolok részben ugyancsak újak, és ismert eljárásokkal, például a megfelelő aminoknak etilénszulfiddal való reagáltatásával, például a B. Hansen által, az Acta ehem. scand. 13, 151 (1959) közleményben leírt módon, vagy dialkilaminoetil-izotiuróniumklorid-hidrokloridok hidrolízisével, az N.F. Albertson és R. 0. Clinton által a J. Am. Chem. Soc. 67, 1223 (1945 ) közleményben leírt módon állíthatók elő. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt IV általános képletű aminők részben újak, és ismert eljárásokkal, például egy aromás aminnak vagy aminopiridinnek egy cikloalkil-, illetve cikloalkenil-halogeniddel való reagáltatásával J. Loewenich és munkatársai [Berichte 62, 3093 (1929)] szerint állíthatók elő. Előállításuk előnyösen egy aromás aminnak vagy aminopiridinnek egy cikloalkanonnal vagy cikloalkenonnal a megfelelő Schiff-bázissá való átalakításával és ennek katalitikus vagy egy komplex fémhidriddel, például nátriumbórhidriddel (például cikloalkenonnal való reagáltatás esetén) végzett redukciójával történhet. A VI általános képletű kündulási vegyületeket ismert módon IV általános képletű aminoknak foszgénnel, majd HSCH2-CH 2 OH képletű tiollal való reakciójával, végül a kapott reakcióterméknek HX általános képletű reakcióképes savval — ebben a képletben X a fenti jelentésű - való észterezésével állítjuk elő. A VIII általános képletű kiindulási vegyületek IV általános képletű aminoknak alkálifémmel, majd szénoxiszulfiddal ismert módon való reagáltatásával, például a Houbcn-Weyl 4. kiadás 9. kötet (1955) 823-826. oldalain leírt módon állíthatók elő. Az így kapott I általános képletű új termékek a szokásos módszerekkel savaddíciós sókká vagy kvaterner ammóniumsókká alakíthatók át. Addíciós sóképzéshez előnyösen fiziológiailag közömbös anionokat tartalmazó savak, például hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, citromsav, borkősav, fumársav, maleinsav, ecetsav, propionsav, metánszulfonsav, borostyánkősav stb. használhatók. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A kvaterner vegyületek I általános képletű vegyületeknek kvaterner só képzéséhez alkalmas vegyületekkel, például alkühalogenidekkel, kénsav- vagy metánszulfonsavészterekkel való reagáltatásával készülhetnek. Kitűnt, hogy a tiokarbaminsav-jS-aminoalkilészter-származékok görcsoldó hatása különösen akkor kimagasló, ha a találmány szerint az amidcsoporton legalább egy aril- vagy heteroarilcsoport és egyidejűleg az aminocsoporton legalább egy izopropilcsoport van szubsztituensként. Minthogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása és nemkívánatos mellékhatásai, például pupillatágulás, gyors szívverés és a nyálelválasztás gátlása, igen csekélyek, a találmány szerinti vegyületek igen széles terápiás tartományban használhatók. Különösen azok a vegyületek kedvezőek, amelyek képletében R3 fenilcsoportot és R 4 cikloalkilcsoportot, főleg ciklopentilcsoportot jelent. Ezek közül is legjobbnak a fenil-ciklopentil-karbaminsav-(|3-diizopropilaminoetil)-tioészter bizonyultak. A találmány szerinti eljárással készült I általános képletű vegyületekhez mind kémiai szerkezet, mind fiziológiai hatás szempontjából nagyon hasonló, „fenkarbamid"néven ismert fenil-ciklohexil-karbaminsav-(/J-dietilaminoetil)-tioészter-hidrokloridtól az I általános képletű vegyületek mintegy 55-85%-kal kisebb toxicitásukkal különböznek, mint az kitűnik a következő adatokból: fenkarbamid 1. példa szerinti vegyület LD50 p.o. egéren 200 mg/kg 450 mg/kg LDS0 s.c. patkányon 350 mg/kg 2000 mg/kg Az I általános képletű vegyületek adagolása testsúlykilogrammonként perorálisan alkalmazott alakban 1 és 300 mg, előnyösen 5 és 50 mg, injekciós oldatokban pedig 0,1 és 10 mg, előnyösen 0,5 és 5 mg között van. A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más gyógyszerkészítményekkel, például altatókkal és nyugtatókkal kombinálva alkalmazhatók. Megfelelő alkalmazási formák például tabletták, kapszulák, kúpok, szirupok, emulziók vagy diszpergálható porok. A tabletták például a hatóanyagnak ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, mint a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétbomlást elősegítő szerekkel, mint a kukoricakeményítő vagy az alginsav, kötőanyagokkal, mint a keményítő vagy zselatin, csúsztatószerekkel, mint a magnéziumsztearát vagy talkum és/vagy depóhatást előidéző szerekkel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal való összekeverésével állíthatók elő. 2
