162347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrodotoxin tartalmú helyi érzéstelenítő szerek előállítására

I 7 162347 hosszabb volt, mint a helyi érzéstelenítőszerrel magában. A kísérletből világosan kitűnik, hogy önmagukban küszöb alatti tetrodotoxin koncentrációk jelentősen megnövelhetik különféle helyi érzéstelenítőszerek okozta blokkolás időtartamát. ? péhla A találmány szerinti érzéstelenítőszerek felhasználható"ága kitűnik macskák peridurális blokkolásából. A sebészeti müveleteket és a vizsgálati módszereket részletesen leírták Duce és munkatársai | Brit. J. Anaesth. 41, 579-587 (1969)|. Az állatokat ebben a kísérletben a következő séma szerint kezeltük: Táblázat Macska száma Súlya és neme 1. Nap (kezelés) 2. 124. 3,6 kg N X L TTX 125. 2,8 kg N X L L/TTX 127. 4,0 kg H X TTX L 128. 2.8 kqN X TTX L/TTX L/TTX X TTX X L/TTX X L X X = Xylocaine HCl. 2%, sóként L = lidokain HCl, 2% bázisként TTX = tetrodotoxin, 1 Mg/ml N = nőstény H = hím Valamennyi állatot megvizsgálatunk 2%-os Xylocaine® (hatóanyagként lidokaint tartalmazó forgalomban lévő helyi érzéstelenítő készítmény) beadásával az 1. és az 5. napon a peridurális készítmény stabilitásának megállapítására. A kísérleti időszak alatt csak a laboratóriumban készült lidnkiiinmintákat használtuk, amelyek csak lidokaini és epinefrint vagy lidokaint, epinefrint és tetrodotoxint tartalmaztak meghatározott arányban. Az oldatokat naponta Irissen készítettük, epinefrint adtunk az oldathoz, és közvetlenül az alkalmazása előtt megállapítottuk a pH-ját. Az oldatok pH-ja a következő volt: tetrodotoxin: 4,5 -6,75; lidokain-HCl: 4,75-4.8; lidokain és tetrodotoxin: 4,75-4,9. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze. Általában nem tapasztaltunk nyilvánvaló szisztémikus hatást a 25 30 35 kísérleti oldatok beadása után. A 127. számú állatnál nyáltolyas es epetartalmú hányás mutatkozott 3,75 órával a lidokain-tetrodotoxin kombináció beadása után. Ezek a megfigyelések azonban nem tekinthetők szignifikánsnak. Az adatok statisztikai értékelése i azt mutatta, hogy a Xylocaine-nal az 1. és 5. napon kapott kontroli-értékek nem különböznekszignifikánsan. Minthogy a tetrodotoxin magában nem okozott blokkolást, kihagytuk a szórásértékelésből, hogy a szórás tűrhetően homogén legyen. A szórásértékelést tehát csak 2%-os lidokainnal és lidokain-tetrodotoxin kombinációval kapott adatokkal végeztük el. A lidokain-tetrodotoxin kombinációval előidézett blokkolás tartama statisztikailag szignifikánsan hosszabb, mint a lidokainnal magában előidézőire. 3. példa A találmány szerinti helyi érzéstelenítőszer hatásosságát -_ epinefrin távollétéhen ;i7 5.. 6 és 7. táblázatokban közölt adatok mutatják 4. Macskák peric tábl; luráli ázat s érzéstelenítése Mély mozgásblokkolás tábl; luráli ÁllokÉpaMeg BlokkoU» Behajlítási reflex blokkolása baéllat Vegyület és koncentráció tartam bettlet előfordulás tartam bettlet el« fordulás tartam baéllat előtörd lás 2» Xylocaine* (1 nap) 2% Xylocaine* (Snap) 1 Mg/ml tetrodotoxin 2% lidokain lidokain/tetrodotox in 119*12 124±11 115t10 226±9 1 1-2 2-3 <1 8/8 8/8 0/8 8/8 8/8 98±13 <1 106±9 1 88110 2 188±9 <1 8/8 8/8 om 8/8 8/8 48±10 70*17 66 t 19 1091 8 8 7 7 7 Időtartam percekben. A beállási idők hozzávetőlegesek. A behajlítási reflex blokkolási időtartamát Minden oldat 1:100 000 epinefrint tartalmaz. ebben a táblázatban nulla értékek nélkül számítottuk ki. Az ezekben a táblázatokban összefoglalt adatokat ugyanolyan módon kaptuk, mint az 1. példábanmegadottakat. öt kísérletet végeztünk, és a tetrodotoxin-kontroli csoportot mindegyik kísérletbe belefoglaltuk. A blokkolás gyakorisága tetrodotoxinnal 0/5 és 3/5 között volt, és az időtartama 180 és 240 perc között változott. A blokkolás gyakorisága minden kombinációval 515 volt, kivéve a fenakaint tartalmazó kombinációt (6. táblázat). Az egyetlen részleges blokkolás ebben az esetben annak lehet a következménye, hogy az oldatot nem sikerült elég közel befecskendezni az ülőideg-6b 70 75 törzshöz. A diperodon-tetrodotoxinnal, ciklometikain- tetrodotoxinnal és dibukain-tetrodotoxinnal előidézett blokk gyakorisága jobb volt, mint a diperodonnal, ciklometikainnal, dibukainnal vagy tetrodotoxinnal magában előidézett blokké. A kombinációkkal előidézett blokkolás időtartama mindig jelentősen hosszabb volt, mint a helyi érzéstelenítővel magával elértté. A tetrodotoxinnal magával elért időtartam megközelítette a kombinációkkal elértet, de a gyakoriságok jelentősen kisebbek voltak, mint a kombinációkkal előklézettek. 4