162331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-7-halogén-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin- származékok előállítására
3 162331 4 furánban, piridinben vagy vízben melegítjük a hidrolizálószerrel. Hidrolizálószerként pl. alkálifém-hidroxidok, mint nátrium- vagy káliumhidroxid-, alkáliföldfém-hidroxidok. mint barium vagy kálciumhidroxid, alkálifém-karbonátok, mint 5 nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy pedig ammóniumvegyületek, mint ammóniumhidroxid alkalmazhatók, Különösen eló'nyös hidrolizálószerek az alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjai. A reakciót általában a szobahőmérsékletnél magasabb 10 hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással pl. az alább felsorolt vegyületek állíthatók elő igen eló'nyös módon: 7-klór- 5- fenil- 2,3- dihidro- 1H- 1,4- benzodiazepin, 15 7-klór- 5- (o-klórfenil) -2,3- dihidro- 1H- 1,4- benzodiazepin, 7-klór- 5- (o-fluorfenil) -2,3- dihidro- 1H- 1,4- benzodiazepin, 7- trifluormetil- 5- fenil- 2,3- dihidro- 1H- 1,4- benzodiazepin, valamint ezek szervetlen savakkal képezett sói, pl. hidrokloridok vagy foszfátok és szerves savakkal képezett sói, mint 20 citrátok, maleátok vagy szukcinátok. A (II) általános képletű benzofenon-származékokat a megfelelő (III) általános képletű 1- (N-acilaminoetil)- indolszármazéknak valamely alkalmas oxidálószer legalább sztöchiometrikus mennyiségével való kezelése útján állíthatjuk elő. 26 Oxidálószerként pl. ózon, perhangyasav, perbenzoesav.krómsav, permanganátok vagy más ismert oxidálószerek alkalmazhatók. A reakciót előnyösen valamely oldószer, mint víz, metanol, etanol, ecetsav, propionsav, dimetilszulfoxid, aceton, kloroform, diklórmetán, kénsav vagy hasonlók jelen- 30 létében folytatjuk le. Általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, egyes esetekben azonban előnyösebb lehet ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazása. A fent leírt eljárással pl. az alább felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő: 35 N ' -formil-N1 - (2-benzoil-fenil)-N 2 etoxikarbonil-etiléndiamin, N ' -formil-N ' - ( 2-benzoil-4-klórfenil- N2 -metoxikarbonü-etiléndiamin, N'-formíl-N1 - (2-benzoil-4-trifluormetilfenil) N 2 - 40 metoxikarbonil-etiléndiamin, N1 -formil-N 1 - [2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil]-N 2 -etoxikarbonil-etiléndiamin, N'-formil- N1 -[2-(o-fluorbenzoil)-4-klórfenil]-N 2 -etoxikarbonil-etüéndiamin, 45 N1 -acetil-N 1 -(2-benzoil-4-klórfenil)-N 2 -etoxikarbonil-etiléndiamin, N1 -acetil-N 1 -[2- (o-fluorbenzoil)- 4-klórfenil] N2 -etoxikarbonil- etiléndiamin, N1 -formil- N 1 -(2-benzoil-4-klórfenil)- N 2 -formil-etiléndiamin, 50 N1 -formil-N 1 -[2-(o-klórbenzoilH-klórfenil>-N 2 -formiletilén diamin, v N' -formil-N1 -[ 2- (o-fluorbenzoil)-4-klórfenil]-Ns -formil-etiléndiamin, N1 -acetil-N 1 - (2-benzoil-4-klórfenil)-N 2 -formil-etiléndiamin, 56 A (III) általános képletű 1- (N-acilaminoetil) -indolszármazékok oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV| általános képletű l-(2- aminoetil) -indol-származékot egy hangyasavszármazékkal acilezünk. Az e célra alkalmas han- 00 gyasavszármazékok példáiként maga a hangyasav, továbbá halogénszénsav-alkilészterek, mint klórszén sav-etilészter, klórszénsav-metilészter és hasonlók említhetők. A reakciót valamely oldószer, mint benzol, toluol, éter, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, diklórmetán, piridin, triteüamin, dimetil- 06 formamid és hasonlók említhetők. Ha acilezőszerként valamely halogénszénsav-észtert alkalmazunk, a reakciót előnyösen bázis, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, piridin, trietilamin vagy hasonló jelenlétében folytatjuk le. A 19 reakcióhőmérséklet 0 C* és 200 C* között lehet. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználható (IV) általános képletű vegyületek a megfelelő 1-cianometil- indol- származékok redukálása útján állíthatók elő. 1% A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. /. példa 3,5 g 1- aminoetil- 5-klór- 3- fenil- indol- hidroklorid, 3 g trietilamin és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez 10-15 C° hőmérsékleten 1,6 g klórhangyasav-etilésztert adunk. Az elegyet 23 C° hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó olajszerű reakciótermékhez vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vizzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az étert elpárologtatjuk. 3,7 g olajszerű maradékot kapunk. A fenti módon kapott olajszerű terméket benzol és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, majd ugyancsak benzol' hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon színtelen tűkristályok alakjában kapjuk az 1- (N- etoxikarbonU- 2-aminoetil) -5- klór- 3- fenil- indolt, amely 114 115 C*-on olvad, hozam: 3,2 g 2. példa 3 g 1- (N- - etoxikarbonU- 2-aminoetil) -3- fenü -5- klórindol, 30 ml etanol és 10 ml ecetsav elegyébe -5 C* hőmérsékleten 2% ózont tartalmazó ózon-oxigén-elegyet buborékoltatunk mindaddig, míg a reakcióelegy tiszta oldattá nem válik Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vizes nátriumkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, majd víz mentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 3,3 g sárga színű 1 szüárd terméket kapunk. Ezt etanol és víz 7:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk; a/ így kapott 1,8 g N1 formil-N1 - (2-benzoil-4-klór-fenil)- N 2 - etoxikarbonU- etiléndiamin 106-108 C* -on olvad. 3. példa 2 g nátriumhidroxid, 40 ml víz és 60 ml etanol elegyéhez 1 g N1 formil- N 1 -(2-benzoil-4-klór- fenil)- N 2 etoxikarboniletiléndiamint adunk és az elegyet 10 óra hosszat forraljuk visszfolyató hűtő alkalmazásával. Az etanol túlnyomó részét ezután ledesztilláljuk és al .maradékhoz 100 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. Ezt a szUárd terméket 10 ml forró etanolban oldjuk és a csekély mennyiségű nem oldódó anyagot kiszűrjük. A fenti módon kapott szűrlethez 5 ml vizet adunk és az elegyet éjjelen át hűtés közben állni hagyjuk. A levált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. Ilymódon 0,65 g 5- fenü- 7-klór- 2,3- dihidro- 1H- 1,4- benzodiazepint kapunk, amely 170-172 C*-on olvad. 4. példa Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 1- aminoetü- 3- fenü-5- klórindol- hidroklorid helyett egyenértékű mennyiségű 1- aminoetil- 3- (o-fluorfenü) -5- klór- indol hidrokloridot alkal-; mázunk; ilymódon mennyiségi hozammal kapjuk az olajszerű 1- (N-etoxi- karbonü) -2- aminoetü- 3-(o- fluorfenü) -5- klórindolt. 3,6 g 1- (N-etoxjkarbonü) -2- aminoetil -3- (o-fluorfenü) -5-klór- indol és 40 ml ecetsav elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3 g krómsavanhidrid 3 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szoabahó'mérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert1 csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként sárga 2
