162329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkilszulfonil- (vagy-szulfinil)-alkil-5- fenil-1,3 dihidro-2H- 1,4- benzodiazepin2-on- származékok előállítására

162329 10 1- (7- etilszulfőnil- propil) -5- (o,o'- diklór- fenil) -7- klór- 1.3 dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfinümetil- 5- (o,o'- difluor -fenil) -7- klór- 1,3 . * dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfinümetil- 5- (o,o' -diklór- fenil) -7- klór- 1,3 $ dihidro- 2H- 1.4- benzodiazepin -2-on. ;l-metüszulfinilmetil-5-(o-fluor-o'-klór-fenU)-7-klór-l,3-dihidro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on, .l-etüszulfinilmetil-5-(o,o'-difluor-fenü)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. 10 1- etilszulfinümetü -5- (o,o'- diklór- fenil) -7- klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, 1- 03- metilszulfiniletil) -5- (o,o'- difluor - fenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, 1- (ß- metilszulfinil- etil) -5- (o,o'- diklór- fenil) -7- klór- 1,3- 15 dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfinilmetil -5- (o,o'- xilil) -7- klór- 1,3- dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1- 03- metilszulfiniletil) -5- (o,o'-xilil) -7- klór- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, " 20 1- (ß- etilszulfoniletil) -5- (o-metil -p-klór- fenü) -7- klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- (ß- metüszulfonüetil) -5- (p- metil- o- klór- fenü) -7- klór-1,3- dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- metüszulfinilmetil -5- (o- metil- p- klór- fenü) -7- klór- 1,3- 25 dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- (ß- etüszulfinü- etil) -5- (o,o'- difluor- fenil) -7- klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- (ß- etüszulfinü- etü) -5- (o,o'- diklór- fenü) -7- klór- 1,3-i dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, 30 1- (y- metüszulfinü- propü) -5- (o,o'- diklór- fenü) -7- klór^ • 1,3- dihidro- 2H- 1.4- benzodiazepin -2-on. J.-(7-etüszulfinil-propü)-5-(o,o'-difluor-fenil)-7-klór-l,3-dihidro*2 H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 (7- etüszulfinü- propü) -5- (0,0'- diklór- fenü) -7- klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on. Az így kapott (I) általános képletű benzodiazepin- származékok gyógyászatilag alkalmazható szerves és szervetlen savakkal, így sósavval, brómhidrogénsawal, kénsawal, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársawal, borkősavval, borostyánkősawal, citromsawal, kámforszulfonsawal, etánszulfonsavval, aszkorbinsavval, tejsavval és hasonló vegyületekkel gyógyászatüag alkalmazható savaddiciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű benzodiazepin- származékok és gyógyászatüag alkalmazható savaddiciós sóik szedatív izomrelaxáns, antikonvulzáns és altató hatásúak, így például az 1-03- metüszulfonil- etil) -5- (o- fluor- fenü) -7- klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on és az 1( (3- metilszul'finü- etil) -5- fenü -7- klór- 1.3- dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin- 2-on antikonvulzáns, izomrelaxáns és hexobarbitál-' hatásfokozó hatással rendelkezik; e vegyületek toxicitása igen alacsony A találmány szerint eló'állított vegyületek hatáserőssége meghaladja a rokonszerkezetű Chlorodiazepoxide [2-metüamino- 5- fenü -7- klór- 3H- 1,4- benzodiazepin -4- oxid vö.: Sternbach, Reeder: J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)1 hatáseró'sségét. Ugyancsak felülmúlják az új vegyületek hatás szempontjából az olyan ismert, rokonszerkezetű 1-helyettesített benzodiazepin- 2-on származékokat is, amelyek az 1-helyzetben bázisos csoportot tartalmazó helyettesítőt hordoznak, mint amüyeneket Sternbach és munkatársai a J. Med. Chem. 8, 815-821 (1965) hatástani adatokat is tartalmazó összefoglaló közleményükben ismertetnek. Az új vegyületeknek az ismert és Uyen hatású szerként széles körben alkalmazott (2- metilamino- 5- fenü- 7-klór- 3H-1,4- benzodiazepin -4- oxiddal való összehasonlításban történt hatástani vizsgálata az alábbi eredményeket mutatta: Vizsgált vegyület Pentilén-MES-próba Forgótetrazol-ED50 pálcás -gátló h. mg/kg próba EDS0

mg/kg ED50

mg/kg 1-(j5-metilszulfoniletil)-5--(o-fluorfenil)- 7-klór-1,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 0,5 1-((5-metilszulfiniletil)-5--fenil- 7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin- 2--on 2,0 (2-met il am i no-5-f e n il-7-klór-3H- 1,4-benzodiazepin-4-oxid, ismert) 6,0 A találmány szerint eló'állított benzodiazepin- származékokat ül. sóikat szüárd vagy folyékony dózisegységekké, 55 pL tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szuszpenziókká, szoluciókká, elixirekké vagy hasonló készítményekké alakíthatjuk. E készítményeket a gyógyászatilag szükséges dózisban, parenterális vagy orális úton adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása go nélkül az alábbi példák szemléltetik közelebbről: 1. példa 0,3 g nátriummetoxid 15 ml N,N- dünetüformamiddal fó készített szuszpenziójához 1 g 5- fenü -7- klór- 1,3- dihidro-2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, -15 ml N,N- dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át 50-60 C*-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, és hozzáadjuk 10 C* alatti hőmérsékleten 2 ml 0- metüszulfinü- etüklorid 10 ml 70 toluollal készített oldatát. A kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 5 órán át 80-90 C*-on keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és metüénkloriddal extraháljuk. A metüénkloridos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátrium szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert -75 20 16 39 18 14 95 csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék áüás közben kristályosodik. Etüacetátos átkristályosítás után színtelen, prizmás kristályos, 166-167 C*-on olvadó 1- (ß- metüszulfinü- etü) -5- fenü -7- klór- 1,3- dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-ont kapunk. Hozam: 72%. 2. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy ß- metüszulfinü- etüklorid helyett egyenértékű mennyiségű ß- metüszulfonü- etilkloridot alkalmazunk. 1- 03- metüszulfonü- etil) -5- fenü -7- klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-ont kapunk, o.p.: 160-161 C*. Hozam: 78%. Az 1. Uletó'leg 2. példában leírttal azonos módon áüítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő 1-helyettesítetlen vegyületek egyenértékű mennyiségeiből kundulva: 1- metüszulfonilmetü -5- fenü -7- klór- 1,3- dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, o.p.: 163-165 C*, hozam: 75%; 1- metüszulfonümetil -5- fenü -7- nitro- 1,3- dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2- on, o.p.: 192-194 C, hozam: 78%; 5 •