162329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkilszulfonil- (vagy-szulfinil)-alkil-5- fenil-1,3 dihidro-2H- 1,4- benzodiazepin2-on- származékok előállítására
3 162329 4 származékok - ahol R,, R2 , R 4 , n és m jelentése a fent megadott - és az (V) képletű 2,5-oxazolidin-dion reakciójával állítjuk elő. A reakciót oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Oldószerként pl. kloroformot, széntetrakloridot, metilénkloridot, etilénkloridot, étert, g diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, vizet, metanolt, etanolt, dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot, vagy a felsorolt anyagok elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót általában sav jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióban savként pl. sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, polifosz- JQ forsavakat, bórtrifluoridot vagy p-toluolszulfonsavat használhatunk fel. A reakciót -25 C* és kb. 120 C* közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 C* és kb. 30 C* közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót a fent közölt hőmérséklethatárokon kívül eső hőmérsékleteken is végre- ^g hajthatjuk, ekkor azonban az eljárás kevésbbé előnyös. A legtöbb esetben a reakciót szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet alatti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A nyomás nem döntő tényező; a reakciót atmoszférikus nyomáson, ill. atmoszférikusnál nagyobb vagy kisebb nyomáson egyaránt 20 végrehajthatjuk. A reakciót kívánt esetben közömbös gáz» -atmoszférában, pl. nitrogén-, argon-, stb. atmoszférában hajtjuk végre. A (IV) és (V) képletű vegyületek mólaránya nem döntő jelentőségű tényező, a reagenseket azonban előnyösen leg- 25 alább sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk. Sok esetben előnyösnek bizonyult, ha az (V) képletű vegyületet fölöslegben alkalmazzuk. Szükség esetén, a reakció teljessé tétele érdekében a reagensek megfelelő oldószerrel, pl. dimetilszulfoxiddal, 3Q dimetilformamiddal vagy hasonló vegyületekkel készített elegyét melegítjük. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű 2-aminometil-indol-származékot - ahol R,, R,, R4 35 és n jelentése a fent megadott, és q jelentése 0, 1 vagy 2 -vagy a (VI) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit oxidálószerekkel reagáltatjuk. A savaddiciós sók közül példaként a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat és foszfátokat említjük meg. A reakcióban oxidálószerként pl. «JQ ózont, hidrogénperoxidot, persavakat, így perhangyasavat, perecetsavat és perbenzoesavat, krómsavat, káliumpermanganátot vagy egyéb oxidáló anyagokat alkalmazhatunk. A reakció általában szobahőmérsékleten is könnyen végbemegy, a reakció megfelelő szabályozása érdekében azonban szoba- 45 hőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, pL 0 C-100 C* közötti hőmérsékleten, vagy a felhasznált oldószer forráspontján, előnyösen 10-60 C*-on is dolgozhatunk. A reakció hőmérsékletét elsősorban az oxidálószer minősége szabja meg. Oxidálószerként célszerűen gQ krómsavat vagy ózont alkalmazunk. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószert a felhasznált oxidálószertől függően választjuk meg; oldószerként pl. vizet, acetont, széntetrakloridot, hangyasavat, ecetsavat, kénsavat vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Az oxidálószert gg sztöchiometrikus, vagy annál nagyobb mennyiségben használjuk fel. Ha oxidálószerként krómsavat alkalmazunk, és a reakciót: '. ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen az ekvimoláris • mennyiség 2-3-szorosának megfelelő mennyiségű krómsavat gQ alkalmazunk, és a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A (VI) általános képletű aminometil-indol-származékot az oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxidálószert keverés közben adjuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. Ha oxidálószerként ózont alkalmazunk, a reakciót cél- gg szerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (VI) általános képletű 2-aminometil-indol-származékot oldószerben, pl. hangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban vagy hasonló anyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és a reakcióelegybe keverés közben ózon-oxigén elegyet buborékoltatunk. 70 A kapott benzodiazepin-származékot adott esetben a reakcióelegy előzetes semlegesítése után végzett extrakcióval, és az oldat szárazra párlásával különíthetjük el. A kapott nyers terméket kívánt esetben ismert módon, pl. megfelelő oldószerből, így etanolból, izopropanolból, izopropiléterből, 75 vagy a felsorolt oldószerek elegyéből végzett átkristályosítissal tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással pl. a következő vegyületek állíthatók elő: 1-metilszulfonilmetil -5- fenil -7- klór -1,3 -dihidro -2H -1,4-benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfonilmetil -5-fenil -7- nitro- 1,3- dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1 -metilszulfonilmetil- 5-( o-fluorfenil) -7-klór -1,3 -dihidro-2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfonilmetil -5- (2'-piridil) -7-bróm -1,3- dihidro-2H-1,4- benzodiazepin- 2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-fenil- 7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-fenil- 7-nitro- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, X- etilszulfonilmetil- 5-(o- fluorfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-( 2'- piridil) -7-bróm -1,3- dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- propilszulfonilmetil -5-( o-fluorfenil) -7- klór- 1,3 -dihidro-2H- l,4-benzodiazepin-2-on, 1-metilszulfonilmetil- 5-fenil -7-metoxi -1,3- dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfonilmetil -5- fenil -7- trifluormetil- 1,3- dihidro-2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1-metilszulfonilmetil- 5-fenil -1,3- dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfonilmetil -3- metil- 5- fenil -7-klór- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1- metilszulfonilmetil- 5-(2' -piridil) -7-klór- 1,3- dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfonilmetil- 5-(o-klórfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfonilmetil -5- (o-tolil) -7-klór- 1,3- dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfonilmetil -5- (o-klórfenil) -7- nitro- 1,3- dihidro-2H-1,4- benzodiazepin -2-on, 1- metilszulfonilmetil -5- (o-trifluormetil- fenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-fenil -7-ciano -1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil- 5-fenil -7-nitro -1,3- dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-fenil -7-metoxi- 1,3-dihidro -2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-fenil -7-trifluormetil -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-fenil- 7-bróm- 1,3- dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-fenil- 1,3-dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -3-metil -5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-( 2'-piridil) -7-klór -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5- (o-klórfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5-(o-tolil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil- 5-(o-klórfenil) -7-nitro- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- etilszulfonilmetil -5- (o-trifluormetil-fenil) -7-klór-1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, 1- propilszulfonilmetil -5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- propilszulfonilmetil -5- (o-klórfenil) -7- klór- 1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, 1- propilszulfonilmetil -5-( o-tolil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- propilszulfonilmetil -5-(o-klórfenil) -7-nitro- 1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, 1-propilszulfonilmetil -5-( o-trifluormetil- fenil) -7-klór-1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on,
