162328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-amino- és alfa-ureido-ciklo-hexadienilalkil-penicillinek előállítására
162328 'csoportok. Ezek kialakítására a (VI) képlet« savat trifenilmetilkloriddal, terc.-butilazidoformiáttal, /3j3j3,-triklóretil-Wórformiáttal, acetilacetonnal, illetve metilacetoacetáttal reagáltatjuk. A kapcsolási reakció után az esetleg még jelenlévő' védőcsoportot eltávolítjuk, például vizes ecetsavval, trifluorecetsaval, cinkkel és ecetsavval vagy vizes ásványi savval; és így a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyülethez jutunk. Az aminocsoport protonozással is megvédhető savaddíciós só alakjában a kapcsolási reakció előtt és közben. A kapcsolást előnyösen úgy végezzük, hogy a savat átalakítjuk aktív alakjává, például a megfelelő savkloriddá, savbromiddá, savaziddá, p-nitrofenilészterré vagy valamely vegyes anhidriddé, vagy kondenzáljuk valamely karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. A kapcsolási reakció (X) általános képletű termékét valamely cianáttal, például alkálifémcianáttal, vagy karbamilfoszfáttal kaibamilozva a (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. Ebből a célból a (X) képletű vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű - vizes közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és lassan hozzáadjuk a cianátot vagy a karbamilfoszfátot. Melegítéssel, például 80 C°-ig, meggyorsítható a reakció. A reakciókeverék pH-ját előnyösen a savas tartományban tartjuk, például 5 és 6,9 között. A termék rendszerint kicsapható savval és mélyhűtéssel. 10 15 20 25 Egy másik eljárásváltozat szerint a (VIII) képletű terméket előbb karbamilozunk, majd a 6-APA észterével reagáltatjuk. Egy további változat szerint a (VII) általános képletű halogénmetilésztert ahol R és X, jelentése a fenti a (X) 30 képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a terméket a kívánt vegyületté karbamilozzuk. A (IV) általános képletű új vegyületek vagy 6-aminopenicillánsavból állíthatók elő például Daehne [J. Med. Chem. 1_3, 607 (1970)] módszere szerint, vagy egy (X) általános képletű 35 a-amino- 1,4-ciklohexadienüalkilpenicillinbó'l vagy annak sójából olymódon, hogy a 6-APA-t vagy a (X) általános képletű penicillint vagy sóját egy HalCH2OCOR' általános képletű halogénmetilészterrel reagáltatjuk - a képletekben R1 a fenti jelentésű, és Hal halogénatomot, előnyösen klór- 49 vagy brómatomot jelent. A savat iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, acetonban, dioxánban, benzolban vagy hasonlókban szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten 1:1 és 1:2 közötti arányban reagáltatjuk a halogénmetilész- 45 térrel. A (X) általános képletű vegyület fémsója, például alkálifémsója, mint a nátrium- vagy káliumsó, vagy alkáliföldfémsója, mint a kalcium- vagy magnéziumsó, vagy valamely szerves aminnal alkotott sója (például a trietilaminsó, dietil- QQ aminsó, terc.-oktüaminsó vagy N,N-dimetilanilinsó) alakjában használható. A 6-APA esetében azt egy alkilaminnal, például trietilaminnal, és egy halogénmetilészterrel reagáltatjuk. Ezután a kapott 6-APA-aciloximetilésztert egy ciklohe-xadienü-a-ami- 55 no-alkánsawal vagy annak N-védett származékával reagáltatjuk az alább részletesebben leírt módon. A (X) általános képletű kiindulási anyagok a 3 485 819 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt módon állíthatók elő a (VIII) képletű ciklohexadienil-a-aminoalkánsavnak a 60 (IX) képletű 6-aminopenicillánsawal való reagáltatásával. A gyakorlatban a (VIII) képletű vegyület aktívált alakját használjuk. Az aminocsoportot ajánlatos megvédeni kapcsolás előtt. A savnak a 6-APA-származékkal való reakciója során az aminocsoport megvédésére használható védőcsoportok 66 például a trifenilmetil-, terc-butoxikarbonil-, 0,0,/Mriklóretoxikarbonil-, 4-oxo-2- pentenil- 2,1-karbometoxi- 1-propenil- 2- és hasonló csoportok. Ezek kialakíthatók a (X) képletű savnak például trifenilmetilkloriddal, terc.-butilazidoformiáttal, j3,/J,/Miiklóretüklórformiáttál, acetilacetonnal, W metilacetoacetáttal és hasonlókkal való reagáltatásával. Ha a kapcsolási reakció után a védőcsoport még jelen van, akkor' azt a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület előállítására eltávolítjuk például vizes ecetsavval, trifluorecetsav- f val.cinkkel és ecetsavval vagy vizes ásványi savval. 'Wt Az aminocsoport megvédhető továbbá protonozás révén savaddíciós só alakjában a kapcsolási reakció előtt, vagy közben. A kapcsolást előnyösen a savnak aktívált alakká, például savkloriddá, savbromiddá, savaziddá, p-nitrofenilészterré vagy vegyes anhidriddé való átalakításával vagy egy karbodiimid jelenlétében, például diciklohexilkarbodümid jelenlétében való kondenzációval végezzük. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek egy része különféle mértékben szolvatálva lehet, tovíbbá különféle optikailag aktív alakokban létezhet. Ezek a módosulatok és alakok, valamint a keverékeik a találmány keretébe tartoznak. Általában az aminosav D-alakjából leszármaztatott új penicillinek hatásosabbak az L-alakból vagy a DL-alakból származóknál. Összefoglalva, új vegyületek állíthatók elő különféle módszerekkel egy (XVI) általános képletű 1,4-ciklohexadieml-oiaminoalkánsavból vagy -a-ureidoalkánsavból - ebben a képletben R, B és n a fenti jelentésűek - és 6-aminopenicillánsavból vagy sójából vagy észteréből, a savcsoportnak a -CO-0-CH2-O-CO-R 1 általános képletű észtercsoporttal - ebben a képletben R1 a fenti jelentésű - való kicserélésével, miként azt a (XVII) általános képlet szemlélteti - ebben a képletben X, A karboxilcsoportot vagy annak megfelelő sómaradékot vagy valamely -CO-0-CH2 -O-CO-R1 képletű észtercsoportot - (ebben a képletben R1 a fenti jelentésű) - képvisel. -, E szerint az új vegyületek többféle módon állíthatók elő (XVI) általános képletű 1,4-ciklohexadienil-a-aminoalkánsavakból és (XVII) általános képletű 6-aminopenicillánsavszármazékokból, sóikból és észtereikből. A karbamilcsoport bevihető az 1,4-ciklohexadienü-a-aminoalkánsavnak az a-aminocsoportjába az utóbbi vegyületnek a (VI) képletű vegyülettel való reagáltatása előtt vagy a kapcsolási reakció után bármikor. Hasonlóképpen a -CO-0-CH2-O-CO-R 1 általános képletű aciloximetilcsoport bevihető a (VI) képletű vegyületbe annak az 1,4-ciklohexadienü-a-amino- vagy -ureidoalkánsawal való reagáltatása előtt vagy egy későbbi lépésben. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítása során azután valamely (XVI) általános képletű 1,4-ciklohexadienilalkánsav aktivált alakját ahol B jelentése a fenti, reagáltatjuk valamely (XVII) általános képletű 6-amino-penicülánsavszármazékkal, vagy ha A karboxücsoportot képvisel, azok sójával, majd a reakcióterméket reagáltatjuk valamely Hal-CH2 -OCO-R' általános képletű halogénmetilészterrel - ebben a képletben Hal halogénatomot jelent, és R1 a fenti jelentésű ' A találmány szerinti eljárással készült vegyületek széles spektrumú antibiotikumok és hatásosak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok, például Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes ellen. Felhasználhatók antibakteriális szerekként profilaktikus módon, például tisztító vagy fertőtlenítő készítményekben, vagy másképp a fent megnevezett mikroorganizmusok okozta fertőzés leküzdésére, és általában alkalmazhatók hasonló módon, mint a penicillin-G, cefaloszporil-C, cefalotin és egyéb penicillinek és cefaloszporinok. Például egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elviselhető sója állatkísérletekben hasznosnak bizonyul napi 1-200 mg/kg mennyiségben perorálisan vagy parenterálisan egyszeri vagy 2-4-szeri napi adagolással baktériumok okozta fertőzés ellen. Például egérnél Streptococcus ellen perorálisan egyetlen alkalmazásnál a PDS0 érték 5 mg/kg. Perorális alkalmazás esetén azonnal emelkedik a vérszint, és viszonylag hosszú ideig magas marad. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elviselhető sóik 600 mg-ig terjedő mennyiségben . kikészíthetó'k perorális alkalmazásra szánt tablettákká, kapszulákká vagy elixirekké vagy injektálásra szánt sterü vizes oldatokká a hagyományos gyógyszerészeti gyakorlat szerint. Tisztító vagy fertőtlenítő készítményekben, például tejüzemek számára, 0,01-1 s% (I) általános képletű vegyület "keverhető, szuszpendálható vagy oldható a szokásos iners 2
