162276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil-5-szulfamil-amino-benzoesav-származékok előállítására

5 162276 6 közben, 40-50 C°-on, részletekben 26 g vízmentes aluminiumkloridot adunk. Az elegyet kb. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kb. 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot kb. 1 kg jég és 50 ml tömény sósavoldat elegyébe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, kb. 500 ml kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk, és etanol és metilcelloszolv elegyéből átkristályosítjuk. 182-183 C°-on olvadó 4-acetamino-2-klór-5-nitro-benzofenont kapunk. Az anyalugok benzolos rétegébó'l további terméket különíthetünk el; o.p.: 182-183 C°. B lépés; 4-Amino-2-klór-5-nitro-benzofenon 22 g 4-acetamino-2-klór-5-nitro-benzofenon, 300 ml etanol és 200 ml tömény sósavoldat elegyét kb. 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Olajos termék válik ki, amely hűtés hatására kristályosodik. A kristályos anyagot szűrjük, hideg vizes etanollal mossuk, szárítjuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. 149-150 C°-on olvadó 4-amino-2-klór-5-nitro-benzofenont kapunk. C. lépés; 2-Klór-4-ciano-5-nitro-benzofenon 4,0 g nátriumnitritbó'l és 28 ml tömény kénsavoldatból előállított nitrozilkénsavhoz keverés közben, szobahó'mérsékleten, lassú ütemben 13,8 g 4-amino-2-klór-5-nitro-benzofenon 100 ml ecetsavval készített oldatát adjuk. A kapott diazónium-vegyület oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 g n káliumcianid, 25 g réz/I/cianid, 250 g vízmentes nátriumkarbonát, 700 ml víz és benzol elegyébe csepegtetjük. A becsepegtetés alatt az elegyet 65 70 C°-on tartjuk és erélyesen keverjük. A beadagolás után az elegyet keverés közben szobahó'mérsékletre hagyjuk hűlni. A benzolos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget benzollal kétszer extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, a kristályos terméket szűrjük, etanollal és petroléterrel mossuk, szárítjuk és etanol és metilcelloszolv elegyéből átkristályosítjuk. 133-135 C°-on olvadó 2-klór-4-ciano-5 -nitro-benzofenont kapunk. D. lépés; 4-Benzoil-5-klór-2-nitro-benzoesav 94 g 4-amino-2-klór-5-nitro-benzofenonból az 1. példa C. lépésében előállított nyers 4-ciano-2-klór-5-nitro-benzofenonhoz (kb. 75 g) 650 ml tömény kénsavoldatot és 450 ml vizet adunk, és az elegyet 2 órán át 180-185 C°-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, kb. 1 liter vizzel hígítjuk, és kb. 20 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált terméket szűrjük és vízzel mossuk, majd kb. 500 ml forrásban lévő telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot csontszén jelenlétében forrón szűrjük. A szűrletet lehűtjük, és 100 ml tömény sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A terméket szárítjuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. 209-211 C-on olvadó 4-benzoil-5-klór-2-nitro-benzoesavat kapunk. E. lépés; 4-Benzoil-5-benziltio-2-nitro-benzoesav 35 g 4-benzoil-5-klór-2-nitro-benzoesav, 30 g nátriumhidrogénkarbonát, 30 ml benzilmerkaptán és 300 ml víz elegyét kb. 6 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és 50 ml tömény sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk. A kivált olajos terméket kb. 500 ml dietiléterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, a kristályos terméket kiszűrjük, petroléterrel mossuk, szárítjuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. 156-157 C°-on olvadó 4-benzoil-5-benziltio-2-nitro-benzoesavat kapunk. F. lépés; 6-Karboxi-5-nitro-3-fenil-1,2-benzizotiazol -1,1-dioxid 43 g 4-benzoil-5-benziltio-2-nitro-benzoesav és 8 ml vizet tartalmazó 250 ml ecetsav elegyét kb. 5 C°-ra hűtjük, és az elegybe keverés közben fölöslegben vett klórgázt vezetünk. A gázbevezetés alatt az elegyet 15 C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Kb. 3,5 óra elteltével a klór fölöslegét 5 nitrogénárammal kiűzzük, majd' az elegyet 250 ml hideg vízzel hígítjuk. A kivált 4-benzoil-5-klórszulfonil-2-nitro-benzoesavat szűrjük és hideg vízzel mossuk. A nedves csapadékot keverés közben, részletekben 400 ml tömény ammóniumhidroxid-oldathoz adjuk, az elegy hőmérsékletét az adagolás 10 alatt 10-12 C°-on tartjuk. Az elegyet a beadagolás után kb. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kb. 75 ml tömény sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 100 ml etanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 órán át 15 szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 277-280 C°-on bomlás közben olvadó 6-karboxi-5-nitro-3-fenil-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxidot kapunk. 20 G lépés; 5-Amino-6-karboxi-3-fenil-1,2-benzizotiazoM,1-dioxid 3,3 g 6-karboxi-5-nitro-3-fenil-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxid 70 ml tömény ammóniumhidroxiddal készített oldatát részletekben 20 g ferroszulfát-heptahidrát 60 ml vízzel 25 készített, meleg oldatához adjuk. A reakcióelegyet a beadagolás után 20 percig gőzfürdőn melegítjük.majd forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban kb. 50 ml-re bepároljuk, és a maradékot sósavval pH = 2„ értékre savanyítjuk. A sósavat lassan adagoljuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, 30 szárítjuk és etanol és metilcelloszolv elegyéből átkristályosítjuk. 285 C°-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 5-amino-6-karboxi-3-fenil-l,2-benzizotiazol- 1,1-dioxidot kapunk. H. lépés; 2-Amino-4-benzil-5-szulfamil-benzoesav 36 ;

3,0 g 5-amino-6-karboxi-3-fenil-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxid, 6,0 ml 80%-os vizes hidrazinhidrát, 2,0 g káliumhidroxid, 4,0 ml víz és 25 ml dietilénglikol elegyét 3 órán át 130-140 C°-on keverjük. Ezután az elegyet lassan 215 C°-ra melegítjük, és az illékony anyagokat lepároljuk. Az elegyet 3 40 órán át 215 C°-on keverjük, majd lehűtjük és 20 ml vízzel hígítjuk. A kapott elegyet 5 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 253-255 C°-on bomlás közben olvadó 2-amino-4-benzil-5-szulfamil-benzoesavat 45 kapunk. (Term: 80%) 2. példa 50 3-Amino-4-benzU-5-szulfamil-benzoesav A. lépés; 4-benzoil-3,5-dinítrobenzoesavas etilészter 85 g 4-karbetoxi-2,6-dinitro-benzoesav, 85 ml tionilklorid és 0,25 ml piridin elegyét kb. 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a 55 maradékként kapott 4-karbetoxi-2,6-dinitro-benzoilkloridot 130 ml száraz benzolban oldjuk. Az oldathoz keverés és forralás közben részletekben 50 g vízmentes aluminiumkloridot adunk. A beadagolás után az elegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd kb. 50 C°-ra hűtjük. 60 Az elegyhez 250 ml metilénkloridot, és 250 g jég és 150 ml tömény sósavoldat elegyét adjuk. A kapott elegyet 1 órán át keverjük, a szerves oldatot elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml forró etanollal eldörzsöljük, lehűtjük, a kivált csapadékot szűrjük, hideg M etanollal és petroléterrel mossuk, szárítjuk és metilcelloszolvból átkristályosítjuk. 172-173 C°-on olvadó 4-benzoil-3,5-dinitro-benzoesavas etilésztert kapunk. B. lépés; 4-Benzoil-3,5-dinitro-benzoesav 70 160 g 4-benzoil-3,5-dinitro-benzoesavas etilészter 800 ml etanollal készített szuszpenziójába keverés közben, 15 perc alatt 260 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet további 10 percig keverjük, a kapott oldatot szűrjük, majd a szűrletet 150 ml 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A •75 savas oldatot hűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel