162250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epilepszia-ellenes hatású 1-szulfamoil-fenil- pirrolidin-2-on származékok előállítására
162250 1. táblázat ED50 mg/kg Vegyület Toxitás Elektrosokk- Kardiazoljele LD50 mg/kg kísérlet sokk egér patkány egér A. kb. 4000 10—7,5 50 B. 7000 2,5 2,5 100 C. kb. 1500 500 200—300 Az egyéb (I) általános képletű vegyületek hasonló hatással rendelkeznek. Különösen előnyösnek bizonyultak a következő vegyületek: l-(p-szulfamoil-fenil)-3,3-dimetil-pirroli din-2-on l-(p^szulfamoil-fenil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-on, l-(p-szulfamoil-fe:nil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-on, l-(p^szulfamoil-fenil)-4,4,5-trimetil-pirrolidin-2-on, l-(p-szűtfamoil-fenil)-3,3,5-trimetil-pirrolidHi-2-on, l-(p-szulfamoil-fenil)-4-metil-4-etil-pirrolidin-2-on, l-(p-szulfamoil-fenil)-3-fenil-pirrolidin-2-on, l-(2-klór-4-szulfamoil-fenil)-3--fenil-pirrohdin-2-on, l-(p-szulfamoil-fenil)-4-fenil-pirrolidin-2-on, l-(p-szulfamoil-fenil)-5-fenil-pirrolidin-2-on. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a gyógyszergyártásban használatos hordozó- és hígítóanyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények pl. tabletták, drazsék, kapszulák, rágótabletták, kúpok, injiciálható készítmények, oldatok és hasonlók lehetnek. Hordozó- vagy hígítóanyagként a gyógyszergyártásban használható anyagokat alkalmazhatjuk. Ezek közül az anyagok közül a következőket emelítjük meg: keményítő, laktóz, magnéziumsztearát, talkum, zselatin, steril, pirogén anyagot nem tartalmazó víz, szuszpendáló-, emulgeáló-, diszpergáló-, sűrítő- és ízjavító szerek. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek, pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullás készítmények formájában állítjuk elő. A dózisegységek 10—1000 mg hatóanyagot, előnyösen 100—300 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,10—80,0 súly'% lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket — ahol R7 jelentése a fent megadott — megnövelt hőmérsékleten, vízelvonó katalizátor, pl. cinkklorid vagy alumíniumklorid jelenlétében (III) általános képletű butirolaktonokkal reagáltatjuk — ahol R1, R2 , R 3 , R 4 , R 5 és R 6 jelentése a fent megadott. A reakciót általában oldószer távollétében, 5 magas hőmérsékleten végezzük; pl. autoklávban, 150—300 C°-on, előnyösen kb. 240 C°-on dolgozunk. Egy másik eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű vegyületeket — ahol R7 jelenté-10 se a fent megadott (IV) általános képletű vajsavszármazékokkal reagáltatjuk — ahol R1, R 2 , R3 , R 4 , R 5 és R 6 jelentése a fent madadott, és X halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent. A reakciót előnyösen gyűrűs éter-oldószer-15 ben, pl. dioxánban vagy tetrahidr of uránban, célszerűen magas hőmérsékleten, pl. 75—150 C°on, így kb. 100 C°-on hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek reakciója egyetlen 20 lépésben vagy két lépésben megy végbe. Az utóbbi esetben az első reakciólépésben hevítés hatására (V) általános képletű vegyületek képződnek — ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 és X jelentése a fent megadott. Az (V) általános 25 képletű vegyületeket a következő lépésben a HX képletű vegyület lehasítása közben gyűrűzárásnak vetjük alá. A gyűrűzárást előnyösen bázis, pl. alkálifémamid vagy -hidrid, így nátriumamid jelenlétében, gyűrűs éter-oldószerben, pl. 30 dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületet két lépésben állítjuk elő, azaz az (V) általános képletű közbenső termékeket elkülönítés után reagáltatjuk tovább. 35 A (IV) általános képletű dihalogén-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű laktonokat halogénezőszerrel, pl. foszforpentahalogeniddel, így foszforpentabromiddal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk. A re-40 akciót általában magas hőmérsékleten, így 75— 150 C°-on, pl. 90—100 C°-on hajtjuk végre. Az (I) általános képletű pirrolidinon-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban 45 szulfamoil-csoportot nem tartalmazó vegyületeket szulfamoil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. Így pl. a (VI) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 , R5 , R 6 és R 7 jelentése a fent megadott, és Hal 50 halogénatomot, pl. klóratomot jelent — ammóniával reagáltathatjuk. Az —SC^Hal csoportot pl. úgy alakíthatjuk ki, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 , R5 , R 6 és R 7 jelentése a fent megadott — ha-55 logénszulfonsavval, pl. klórszulfonsavval reagáltatjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű aminokat — ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 és R 7 60 jelentése a fent megadott — diazotáljuk, és a diazo-vegyületet réz(I)halogenid jelenlétében kéndioxiddal kezeljük. A (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitro-vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. A nitro-vegyülete-65 ket úgy állíthatjuk elő, hogy nitro-anilint 2
