162238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefámsavak előállítására

i62238 5 6 számú USA szabadalmi leírást) vagy benzhidrilgyök stb. Azok a találmány szerinti vegyületek, melyekben R hidrogénatom, akkor állíthatók elő1

, miután a penicillinszulfoxid átrendeződési reakció befejeződött. Ezeket a fenti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a 3-hidroxi-3-metil-7-acilamido-cefám-4-karbonsavat vagy észterét foszforpentakloriddal reagáltatjuk, egyenértéknyi mennyiségű tercier amin, pl. piridin jelenlétében, majd egy rövidszénláncú alifás alkohollal, pl. metanollal, és ezután vízzel kezelve lehasítjuk a 7--acilgyököt. Ilyen termék pl. a 3-hidroxi-3-metil-7-aminocefám-4-kar,

bonsav, és a t-butil-3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefám-4-karbonsavészter. Ezek a vegyületek a reakcióelegyükből a hagyományos módszerekkel választhatók el, pl. egy 6—12 szénatomos szénhidrogénszulfonsavval alkotott sójukként, mely só a legtöbb szerves oldószerből kicsapódik. Ezek a 7-aminovegyületek ugyancsak képeznek belső ikerionos sókat a 4--karboxilcsoporttal (mely esetben R' anionos töltésű). Ilyen esetekben R Ü2+

csoport is lehet, ahol a második hidrogén a karboxilesoporttól származik. Ezek a vegyületek ugyancsak képeznek sókat a 4-nél kisebb pKa

értékű erős savakkal, pl. sósavval, kénsavval, örtofoszforsavval, salétromsavval, jódsavval, perklórsavval stb. Ha szükséges, valamely 6-aminopenam-3-karbonsavat, pl. a 6-aminopenicillánsavat (6—APA) vagy észtereit, pl. a 2,2,2-triklóretil-6-amino-2,2-dimetilpenam-3-karboxilátot a találmány szerinti eljárással a megfelelő 7-amino^3-hidroxi-3-metilcefam-4-karbonsavvá vagy annak észterévé alakíthatjuk át, de előnyös olyan peniam vegyületet használni, melyben az aminocsoport a fentiekben leírt módon védett. A kénsav, szulfaminsav, vagy az egyenértékű só vagy észter koncentrációja a savas anyag természetétől, a penicillin- vagy penaixwszulfoxidészter koncentrációjától, az alkalmazott oldószertől, a kívánt reakcióidőtől stb. függ. Általában a penicillinszulfoxid és a sav mólaránya 1:1 és 50:1 arányok között változik. Előnyösen a penicillinszuf oxid-^észter és a sav mólaránya 5:1 és 15:1 arányok között van. A penicillinszulfoxidészter koncentrációja a teljes oldószerrendszerben széles határok között változhat, előnyösen azonban a reakcióelegynek kb. 1—20%-a. A penicillin- vagy penamnszulfoxid-savat, sóját vagy észterét a megsavanyított oldószerrendszerben 80—150 C°-ra melegítjük, hogy a penicillinszulfoxid-észtert közvetlenül a 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefám vegyületté rendezzük át. Az előnyös, tercier karboxamidot tartalmazó oldószerekben vagy oldószerelegyekben az előnyös hőmérséklet 90—130 C° között van, és a melegítést 2—24 órán át végezzük. Az alacsonyabb hőmérséklet esetén a reakcióidő megnő, míg magasabb hőfokon több nemkívánt reakciótermék keletkezik. A találmány szerinti vegyületek előállítása során a tercier karboxamid az egyedüli oldószerként is használható, azonban optimális termelés eléréséhez gyakran előnyös, hogy a tercier karboxamidot egy inert szerves oldószerrel hígítsuk. Ezeknek a vegyületeknek előállítása során nem szükséges az oldószert úgy megválasztani, hogy vízzel képez-e könnyen eltávolítható azeotropot vagy sem, amint az a fentiekben említett Hatfield-eljárós során szükséges volt. Azonban ezeknek az új vegyületeknek az előállításánál ugyanazok a szerves folyadékok használhatók a tercier karboxamid oldószerek hígítására. Ilyen inert, szerves oldószerek pl. a szénhidrogének, ezek közül az 5—8 szénatomos alkánok és a 6—8 szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, azaz az 1—6 szénatomot és 1—4 klór- vagy brómatomot tartalmazó szénhidrogének, valamint az éterek, észterek, nitrilek és az ezekhez hasonló oldószerek, melyek különböző vegyészeti kézikönyvekben találhatók meg, pl. az N. A. Lange által szerkesztett Handbook of Chemistry (9. kiadás, 1956, kiadó Handbook Publishers, Inc. Sandusky, Ohio) 1484—1486. és 1493. oldalán, és a Chemical Rubber Co., Handbook of Chemistry and Physics, 45. kiadás (1964—65) D—1 — D—18. oldalain. Ilyen alkalmas oldószer pl. a pentán, hexán, heptán, benzol, toluol, xilol, metilénklorid, kloroform, széntetraklorid, 1,2-diklóretán, metiletilketon, metilizobutilketon, etilacetát, izopropilacetát, n-propilacetát, propilénglikol-diacetát, acetonitril, propionitril, dioxán, diglim stb. A reakcióelegyben legalább 10 térfoga tszázaléknyi tercier karboxamidinak kell jelen lennie. Az oldószerrendszer maradék részét teszi ki a hígító szerves folyadék vagy folyadékelegy. A 3-hidroxi-3-metil-7-am!Íno^cefám vegyületek előállítására savként a kénsavat vagy szulfaminsavat használjuk. Ugyancsak alkalmazhatók ezeknek a savaknak sói vagy észterei, egyenértéknyi mennyiségben. Ilyen sók pl. a savaknak alkálifém-, pl. lítium-, kálium-, nátrium- és rubidiumsói, bár ezek közül csak a nátrium- és káliumsóknak van gyakorlati jelentőségük. A savaknak magnézium- vagy kalciumsói ugyancsak alikalamzhatók, azonban ezek nem előnyösek. Ugyancsak használhatók a savaiknak 1—6 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott teljes vagy részleges észterei, pl. a dimetilszulfát, dietilszulfát, dimetilszulfamát, dipropilszulfamát, és ezekhez hasonló észterek. Egyszerűbb és általánosabb azonban, ha a reakcióelegyben a szabad savakat használjuk. A 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefán-karbonsav-észter termékeket a reakcióelegyből a hagyományos eljárásokkal választhatjuk el. Rendszerint a reakcióelegyet vákuumban bepárolva a reakcióelegyben levő oldószerek nagy részét eltávolítjuk. A maradékot egy megfelelő szerves oldószerben, pl. egy klórozott szénhidrogénben oldjuk, pl. metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, egy 1—6 szénatomot tartalmazó alifás alkoholban, pl. metanolban, izopropanolban stb., vagy egy szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban, xilolban, heptánban stb. és híg vizes savval extrahálva eltávolítjuk a ter-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3