162228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminovegyületek, azaz 6-amino-penicillánsav-származékok és 7-amino-cefalosporánsav-származékok előállítására
162228 43 44 23. példa: 0,4 g 2aH(2J hidroximetil2-propilmerkapto)j3r<-(N-feniloxiaoetÜHamino)-azetidkH4-on és 0,52 g 2,2,;2-trilklóretoxi-karbo;nilklorid 6 ml száraz 5 tetrahidrofuráinnal készített oldatát keverés közben 0 "C-on lassan összekeverjük 0,6 ml piridin 4 ml száraz tetrahidrofurármai készített oldatával: Az adagolás befejezése után az elegyet három órán keresztül keverjük, majd 100 1° ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bapároljuk A maradékot 40 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk. A melléktermékeket, amely főképpen bisz-3,2-Mklóretil-kar!bonát, benzollal, 15 'valamint 9 :1. és 4 : .1 arányú benzol-etilacetát eleggyel kimossuk. A 2u-[<2-:(2.;2,2-triklóreti]Hoxikarboinil-oximeti l)-2^prop;i Lmerfcapto]-3a-<(N-fendk)xiaoetil^amino)-azetidiin-4-ont 1 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáijuk és éter és 20 pentán elegyéből átkristályosítjuik; olvadáspont 9S--95 °C; [U]20 D —6' ±1° (c: 1,17 kloroformban). Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 5,i63, 5,68, 5,92, 25 6,26, 6,i69, 6,70, 7,25 és 8,08 .«-on . 24. példa: 30 0,02 g 2a-l(!2-ihidiroximetil-2^piiop.ilimerkapto-3«-(NHfeiniiloxiacetilHamino)^az)etiidin-'4-on 0,2 ml eceteavainlhidrid és 0,05 ml piridin elegyével készített oldatát 5 és fél órán keresztül vízmentes körülmények között 70 °C-on melegítjük. 35 Ezután az oldószert 1 Hgmm nyomáson ledesztilláljiuk, a maradékot toluolban feloldjuk és az oldószert csökkentett nyomáson újra leporoljuk, így l-iaicetil-2a-((2-aeetiloximetil-i2-pirop'ilmerkaipto)-3a-(, Nnferailoxia i cietil-iamiino)-iazetidin- 40 -4-ont kapunk színtelen amorf maradék alakjában; Rf: 0,5,5 (szilikagél-lemezek, etilaeetát). Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,06, 5,58, 5,77, 5,84. 5,92, 6j2fl\ 6,62, 6,72 és 7,(29 .«-on. 45 25. példa: 0,08 g 2a-i(24mdroxinTietilH2Hpropilmerkapto)-3«- 50 -(N-feniloxíaoetilHamino)-<azetidki-4-onH25 ml vízmentes benzollal készített szuszpenzióját 0,3 g, .10% ecetsavat tartalmazó ölomitetraadetáttal kezeljük és keverés közben, kb. 10 °C-on vízzel hűtött Pyrex üveg-köpenyben nagynyomású 55 higanygőzlámpával (80 Watt) megvilágítjuk. 45 perc múlva , káliumjodidois keményítőpapírral nem mutatható ki négyértékű ólomvegyület. A reakció során az edény falára lerakódó csapadékot levakarjuk. Hozzáadunk 1 g „Polystyrol— 60 Hüniiigbase"-it amelyet úgy állítunk elő, hogy 100 g klórmetilpolisztirol [J.—Am. Chem. Soc, 85, 2149 (1963)], 500 ml benzol, 200 ml metanol és 100 ml diizopropilamin elegyét 150 °C-ón rázás közben melegítjük, szűrjük, 1000 ml me- 65 tamollal, mossuk 1000 ml 3:1 arányú dioxántrietilamin eleggyel, 1000 ml metanollal, 1000 ml dioxánnal és 1000 ml metanollal mossuk, ,16 órán keresztül 100 Hgmm nyomáson 100 °C hőmérsékleten szárítjuk, a terméket 1 g-ra számítva 1,55 milliek vi valens sósavval semlegesítjük 2:1 arányú dioxán-víz elegyben), 5 percen keresztül keverjük, szűrjük és a szürletet kb, 30—40 °C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék tartalmazza a 2a-(2-acetiloxi-2^propilmerkapto)H3aH(iN-fenik)xiacetil-amino)-azet)idin-4-ont, amelyet további tisztítás nélkül feldolgozhatunk. A 2a-|(24üdroximetil^2-ipropilmerkapto)-3aH(N-te.rc.-butiloxi-kiarbonil-amino)^azet:idin-4-o,nt hasonló módon ólomfetraaoetáttal kezelve 2a-(2--aicetiloxi^2-propilmerkapto)-i3a-i(N-terc.-butiloxi-karbonil-amino)^azetLdm-4-onná alakíthatjuk. 26. példa: 0,12 g l-formil-2a-!(2-acetiloxi^2rpropilimerkapto)-3a-i(iN-feniloxi-(aoetil-amino)-azetidtnj4-on 12 ml vízmentes benzollal .készített elegyét 6 és fél órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuik. Az 1-formil-2a-izoprope:nilmerkapto-(3aH(Njfeniloxiaoetil-amino)-azetiidin-H4^ont világos sárga színű, olajszerű anyag alakjában kapjuk, amely savasra mosott szilikagélen kromatografálva és 9:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluálva tisztítható. Az amorf termék infravörös abszorpciós spektrumában (metilénkloridban) az alábbi jellegzetes sávokat figyelhetjük meg: 3,05, 5,56, 5,88, 6,28, 6,72 és 7,68 /'-on. 27. példa: A 17. példa szerinti módon előállított nyersterméket, amely l-formil-2u-(2-acetiloxi^2Hpropilmerkapto)n3a-i(iN-'tere.-ibutUoxii-karbonil-aminopa,zetidin^4-ont tartalmaz, 15 ml tokióiban feloldjuk és ,17 órán keresztül nitrogénatmoszférában 90 °C-on melegítjük. Ezután csökken-tett nyomáson bepároljuk és így amorf alakban kapjuk a nyers l-formiil-i2a-izopropenilmerkapto^3ta-)(!N-terc.-ibutiloxi-karbonil-amíino)-azetódin-4-ont. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 5,55, 5.85, 8,89 és 7,32 ,«-on. 28. példa: A 16. példa szerinti módon kapott nyers 1--<for,milH2ia-)(2-a<Atiloxi-í2^TOpilmeiikapto)-H3«H(iN-jfeniloxiacetil^amino)-a2etidin^4-«nt 50 ml toluolban feloldjuk és 16 órán keresztül nitrogénatmoszférában 90 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék tartalmazza az l-formil-2a-izopropenilmerkapto-3a-(N-feniloxiacetil-amino)-azetidin-4-ont, amelyet tisztítás nélkül feldolgozhatunk. 22
