162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

162205 6 mentes és hidroxilcsoport-mentes oldószerekben kell dolgoznunk, pl. metilénkloridban, kloroformban, benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetilformamidban. Ilyenkor nem kell bázisokat hozzáadni, egyes esetekben azonban bázis-adagolással javíthatjuk a termelést'és a termékek tisztaságát. Ellenkező hatás is lehetséges azonban. Az adott esetben hozzáadott bázisoknak vagy tercier aminoknak kell lenniök, pl. piridinnek vagy trietilaminnak, vagy sztérikus gátlás következtében nehezen acilezhető szekunder aminoknak, pl. diciklohexilaminnak. Az alkalmazható bázisok száma tehát igen nagy. Mint a legtöbb kémiai reakció esetében, itt is a példáknál alkalmazott hőmérséklet-értékeknél magasabbak vagy alacsonyabbak is alkalmazhatók. Ha azonban e hőmérséklet-értékek tetemesen nagyobbak a példákban megadott értékeknél, úgy mind több mellékreakció játszódik le,, amelyek csökkentik a termelést vagy hátrányosan befolyásolják a termékek tisztaságát. Másrészt a túlnagy mértékben csökkentett reakció-hőmérsékletek annyira lassítják csökkenés áll elő. Előnyben részesítjük tehát a a reakció sebességét, hogy a termelésben ismét —20 — +50 °C közötti reakció-hőmérsékleteket. E hőmérséklethatárok közül legelőnyösebbnek a 0—+20 °C-os hőmérséklettartomány mutatkozott. ' A reagenseket ekvimolekuláris mennyiségekben alkalmazzuk. Célszerű lehet azonban valamelyik reagens feleslegben való alkalmazása, hogy megkönnyítsük az előállítani kívánt penicillin-származékok tisztítását, vagy tisztább alakban történő előállítását és emeljük a termelést, így például a II vagy III általános képletű reaktánsokat 0,1—0,3 mól-ekvivalensnyi feleslegben alkalmazhatjuk és így elérhetjük, hogy a VI, VII vagy VIII általános képletű reagensek kismértékben elbomoljanak a víztartalmú oldószer-keverékben. A II vagy III általános képletű reakciópartner feleslegét a reakciókeverék feldolgozása során könnyen eltávolíthatjuk, mivel vizes ásványi savakban jól oldódnak. Másrészt viszont előnyösen alkalmazhatjuk a VI, VII vagy VIII általános képletű reakció-partnerek, például 0,1—1,0 mólekvivalensnyi feleslegét. Ilymódon például a II vagy III általános képletű reakció-partnerek jobb kihasználását érjük el, és a mellékreakcióként a víztartalmú oldószerekben végbemenő, a VI, VII vagy VIII általános képletű reakciópartnerek bomlását kompenzálhatjuk. A VI, VII vagy VIII általános képletű feleslegben lévő vegyületek vízben könnyen átalakulnak semleges amidokká, karbamidokká vagy tiokarbamidokká és így könnyen eltávolíthatók; ezek feleslege tehát a keletkező penicillin-származékok tisztaságát alig befolyásolja. Az alkalmazott bázisok mennyisége pl. valamely megbatározott pH betartásának feltételével adott. Olyan esetekben, amikor pH-mérést vagy pH-beállítást nem végzünk, vagy ezt a hígítószerben lévő víz kielégítő mennyiségének hiánya következtében nem tudjuk elvégezni, vagy a mérés elvégzésének nincsen értelme, úgy a II vagy III általános képletű vegyületek al-5 kalmazása esetén célszerűen 2 mól-ekvivalensnyi bázist használunk a IV vagy V általános képletű vegyületek alkalmazása esetén vagy egyáltalán nem adagolunk bázist, vagy célszerűen csak egy mól-ekvivalensnyit adunk hozzá. 10 A reakciókeverékek feldolgozását a találmány szerint penicillin-származékok és e vegyületek sóinak előállítására a penicillin-kémiában általában ismert módszerek szerint végezzzük. 15 A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait képező II általános képletű vegyületek, az oldalláncban lévő aszimmetriás centrum (C*) konfigurációja szempontjából D = R alakban 20 vagy L = S alakban lehetnek jelen. Ezek a vegyületek ismeretesek az 1 156 078 ljszámú NSZK szabadalmi leírásból, a 3,342 677, a 3 157 640, a 2 985 648, a_ 3 140 282 ljszámú USA-beli szabadalmi leírásokból és a 68/0290 ljszámú 25 délafrikai szabadalmi leírásból; a vízmentes alak pedig a 3 144 445 ljszámú USA-beli szabadalmi leírásból. A II általános képletű vegyület mindegyik kristályformája és konfigurációja alkalmas a találmány szerinti reakció kiindu-30 lási anyagaként történő felhasználásra. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait képező III, IV vagy V általános képletű vegyületek, egy oldalláncban lévő aszimmetriás centrum (C*) konfigurációja szempontjából ugyan-35 csak D = R vagy L = S alakban lehetnek jelen. A II, ÍII, IV és V általános képletű vegyületek 6-amiho-penicillánsav-magjának aszimmetriás centrum ikorrfigiurációija azonos kell hogy legyen a pl. penicillin-G-ből fermentatív 40 eljárásokkal nyert 6-amino-penicillánsav megfelelő aszimmetriás centrumaival. A kiindulási anyagként alkalmazott IV és V általános képletű vegyületek előállítását a 68*/ 45 /18057 ljszámú hollandiai szabadalmi leírás ismerteti. A VI és VII általános képletű, a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként alkalmazott vegyületeket — amennyiben W jelen-50 tése halogénatom — olyan eljárások szerint állítjuk elő, amelyeket az 1259 871 ljszámú NSZK-beli szabadalmi leírás, a 3 275 618 és 3 337 621 ljszámú USA-beli szabadalmi leírások ismertetnek. 55 A VI és VT! általános képletű vegyületeket (ahol X, Y és Z jelentése a fenti) — amennyiben W jelentése halogénatom —, mint ahogy a példáknál részletesebben leírjuk, a megfelelő 60 amidokból lítium-fém végy ülettel, majd foszgénnel reagáltatva állítjuk elő. A VIII általános képletű kiindulási vegyületeket, ahol Q és E jelentése a fenti, — ameny-65 nyiben W jelentése halogénatom — a 79. B és 3