162165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-1,5-benzodiazocin-származékok előállítására

3 162165 4 gyület előállítása végett először iRNH2

általános képletű ammóniával vagy primer aminmai reagáltatunk. A reakciót általában oldószerben vagy oldószer nélkül melegítés közben hajtjuk végre. A reakitióhőmérséklet általában 100 és 130 Ü

G, előnyösen .120 és 14Ö °C között mozog. Az RNH2 általános képletű amin mennyisége legalább 1 mól, előnyösen azomban 5 és 10 mól között ingadozik 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. A (II) általános képletű vegyületet és/vagy RNH2 általános képletű amint savakkal alkotott sóik ((például hidroklorid, szulfát) alakjában is használhatjuk. Előnyös általában, ha a reakciót valamely katalizátor, így 2-metilimidazol vagy ennek savakkal alkotott sói (például hidroklorád, szulfát) jeleilétében folytatjuk le. A katalizátor mennyisége általában 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1 mólnál nem kevesebb, előnyösen azomban 1 és 5 mól között ingadozik. 2. lépés: Az előzőekben ismertetett -módon kapott (III) általános képletű kettata-száirmazéköt (IV) általános képletű 3H(i2^aminoHa-feml-ibenzil!Ídén-'amino^propionitril előállítása végett /?-aminopropiönitrállel reagáltatjuk. Ezt a reakciót álltaiában vízmentes poláros oldószerben, például metanolban, etanolban, piriddiniben, dámetilformamidban, acetonitrilben, és előnyösen valamely savkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A katalizátort általában egy mólegyenértéksiúlynyi mennyiségben adagoljuk egy mól /ÍHamJnopiropionitrilre számítva. A sav valamely szervetlen sav, például sósav, kénsav, vagy valamely szerves sav, például ecetsav, propionsav, jntoluolszulfonsav lehet. A ß-aiminopropionitril sója, például hidrokloridja, szulfátja, hidrogénszulfát ja, alakjában is használható'. Ebben az esetben a reakciói előnyöse 1-1 valamely savmegkötőszer. például trietiiamki. piridin, N-alkilpiperádín. .2-metiiímidazal. jelenlétében vitelezzük ki. Mivel a reakciót •szokásosan az alkalmazotí oldószer forráspont ja kerüli hőmérsékletei' végezzük, alkalmas hőmérséklet a közvetlenül a forráspont alatt, illetve felett levő hőmérséklet. A reakció befejeződése után a keletkezett (IV) általános képletű 3-(a-fenil-benzilidén-ammo-ptfopkmitril-származék bármely kívánt tisztaságiban, általában önmagában ismert hagyományom elválasztási és tisztítási módszerek segítségével elkülöníthető, illetve tisztítható. Például a vegyületet elkülöníthetjük oly módon, hogy &:>, oldószert kidesztiiláljuk a reakcióelegyből, a maradékot valamely megfelelő oldószerrel extraháltuk, az oldószert desztillációs úton eltávolítjuk és tisztítás végett kívánt esetben a maradékot átkristályosítjuk. Általában az il. lépés során kapott (III) általános képletű vegyület, és a 2. lépés folyamán előállított (IV) általános képletű vegyület mindegyike két geometriai izomer elegye (például szín- és anti-izomerek) és az egyik izomer v agy az izomerek mindegyike, kívánt esetben, atfcríí-5 tályosítással vagy kromatográfiás úton elkülöníthető az elegyből. Mivel mindegyik isomer egyenlőképpen használható kiindulási anyagként a következő lépésben, a kapott elegyeket előnyösen minden további tisztítási művelet 10 nélkül használhatjuk fel. 3. lépés: A (IV) általános képletű vegyületet az (I) 15 általános .képletű vegyület előállítása végett ciklizáljuk. Ezt a gyűrűzárási reakciót előnyösen vízmentes savkatalizátor jelenlétében végezzük. Az említett savkatalnzátorként bármely olyan típusú sav használható, amelynek segít-20 ségével a reakció sikeresen befejezhető. Példaképpen ásványi savakat, így a hidrogénkloridot és a kénsavat, továbbá szerves savakat, így a jégecetet és a trifluoreoetsavait említjük meg. 25 A reakciót #

szokásosan valamely oldószerben és az említett savkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként metanol, etanol és hasonló, általában használt vegyületek alkalmazhatók. 30 Amennyiben jégeoetet használunk katalizátorként, a reakciót magában a jégecetben, mint oldószerben vitelezhetjük ki. Jóllehet a reakciót szokásosan 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, elvégezhet-35 j ük azonban a reakciót az említett hőmérséklettartomány alatti és feletti hőmérsékleteken is. Megtehetjük azt is, hogy a reakciókörülmények megfelelő ellenőrzése mellett a 2. és 3. 40 reakciólépést egy műveletben hajtjuk végre. Az ismertetett módon előállított (I) általános képletű 2-amino-benzodiazoein-származékok bármely kívánt tisztaságban kinyerhetők a reak-45 eióelegyből elkülönátés és valamely önmagában ismert tisztítási művelet segítségével. így például az oldószer desztillációs úton történő eltávolítása után a reakoióelegyet semlegesítjük, a maradékot megfelelő oldószerrel extraháljuk, az 5u oldószert eltávolítjuk a kivonatból és kívánt esetben a maradékot átkristályosítjuk. Mivel a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a molekulában bázisos náitro-55 génatomokat tartalmaznak, megfelelő savakkal sókat képesek alkotni. Azok a savak, amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel sókat tudnak képezni, szervetlen vagy szerves savak lehetnek. Erre alkalmas szervetlen savak a só-60 sav, foszforsav és hasonló savak, míg a megfelelő szerves savak az ecetsav, propionsav, oxálsav, fumársav és egyéb ilyen savak. A példaképpen felsorolt savakkal .alkotott sók kivétel nélkül nem toxikusak és .gyógyszerészetileg el-65 fogadhatók. 2