162094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Sz-triazolo [1,5-a]pirimidin-származékok előállítására
9 162094 10 állíthatjuk. Az alkilezést pl. alkilhalogenid ós bázis (pl. nátriumhidrid) felhasználásával, inert oldószerben (pl. dimetilformamidban) végezhetjük el. Az R1 helyén acilamino-csoportot vagy valamely monohelyettesített amino-csoport acilezett származékát tartalmazó triazolo-pirimidineket a megfelelő, R1 helyén amino- vagy monohelyettesített amino-csoportot tartalmazó triazolo pirimidmek megfelelő acilezőszerrel történő acilezésével állíthatjuk elő. Acilezőszerként pl. R4.COOH vagy R 4 .CS.OH képletű savak (ahol R4 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékait alkalmazhatjuk (pl. ecetsavanhidridet, p-klór-benzoilkloridot vagy etilklórformiátot, adott esetben piridin jelenlétében). Az R4 helyén alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő R1 helyén amino-csoportot tartalmazó triazolo-pirimidinből deriválható izocianátot vagy izotiocianátot alkanollal reagáltatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R1 jelentése valamely alkilamino-, fenilalkilamino- vagy (halogénfenil-alkil-aminocsoport acilezett származéka oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R1 helyén egy R 4 — CO— vagy R4— CS— acil-csoporttal (ahol R4 jelentése a fent megadott) helyettesített aminocsoportot tartalmazó vegyületet alkilezzük. Az R1 helyén karbamoil- vagy karbazoilgyököt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (ahol R2, R 3 , X és Y a fenti jelentésű) oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó vegyületet észterezzük, majd a kapott alkoxikarbonil-származékot ammóniával vagy hidrazinnal történő reagáltatással karbamoil-, ill. karbazoil-származékká alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható triazolo-pirimidin-származékok hörggöres-gátló hatását oly módon igazolhatjuk, hogy meghatározzuk a vegyületek hisztaminaeroszol hatásának alávetett tengerimalacok pusztulását megakadályozó aktivitását: e módszer ilyen hatás vizsgálatának standard tesztje. Az (I) általános képletű triazolo-pirimidin-származékok e teszt szerint legalább olyan hatékonyak, mint a teofillin, sok képviselőjük azonban ennél is hatásosabb. Az (I) általános képletű vegyületek leghatásosabb képviselőit az embergyógyászatban asztma kezelésére történő felhasználáskor általában 1—200 mg/beteg orális vagy 1—25 mg/beteg parenterális esetenkénti dózisban adagoljuk a beteg által megkívánt, az asztmás roham valószínűségétől függő időszakokban. Az (I) általános képletű triazolo-pirimidinszármazékok testzsírcsökkentő hatását egerek zsír-tartalékának csökkentésével, míg anorexias hatásukat egerek és patkányok táplálék-felvételének visszaszorításával igazolhatjuk. E vegyületeket az embergyógyászatban anorexias szerként általában 5—100 mg orális napi dózisban alkalmazhatjuk. Az új triazolo-pirimidin-származékok anti-allergiás hatását egéren vagy tengeri malacon az anafilaxis gátlásával bizonyíthatjuk. Az (I) általános képletű triazolo-pirimidin-5 származékokat gyógyászatban önmagukban ismert módon kikészített gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Találmányunk továbbá hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű triazolo-pirimi-10 din-származékot és gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A készítmények orális (pl. tabletta, kapszula, 15 szirup vagy tinktúra) vagy parenterális (pl. steril injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió) alakjában készíthetjük ki. Hörggörcsök ellen előnyösen oriálisan beadagolható készítményeket, míg anorexias szerként előnyösen tab-20 lettákat vagy kapszulákat alkalmazhatunk, melyek adott esetben vitaminokat vagy karboximetilcellulózt tartalmazhatnak. Allergiás reakciók — különösen a bőr — ke-25 zelésére helyi felhasználásra alkalmas készítményeket — pl. kenőcsöt vagy krémet —alkalmazhatunk. Hörggörcs-gátlásra történő felhasználáskor az (I) általános képletű triazolo-pirimidin-szár-30 mazékokat más ismert hörggörcs-gátlókkal együtt is alkalmazhatjuk. E célra pl. orálisan vagy injekció útján beadható aminofillint, orálisan beadagolható efedrint, aeroszol alakjában beadható szimpatomimetikus aminokat (pl. izo-35 prenalint vagy adrenalint) vagy asztma szabályozására felhasználható kortikoszteroidokat (pl. prednizolont) alkalmazhatunk. Különösen előnyös az anti-hisztamin hatású vegyületekkel (pl. mepyraminnal) együtt történő alkalmazás, mint-40 hogy a két hatóanyag-típus — különböző hatásmechanizmusuk ellenére — a hisztamin által előidézett hörggörcsöket gátolja. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket továbbá ; /?-adrenerg-blok-45 kóló szerekkel [pl. l-(4-Macetamidofenoxi)-3-izopropilamino-2-propanollal] együtt is alkalmazhatjuk; ez utóbbi szer az (I) általános képletű triazolo-pirimidin szívre kifejtett szimpatomimetikus hatását gátolja anélkül, hogy a hörg-50 izomzatra gyakorolt hatását befolyásolná. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 55 1. példa 12,5 g 3-benzilamino-5-n-propilamino-l,2,4-triazolt és 7,5 g metil-/?-metoxi-a-metil-akrilátot 60 30 ml vízmentes etanolban oldunk, mely nátriumhidrid olajos diszperziójából (2,75 g, 50 súly%) képezett nátriumetilátot tartalmaz és az oldatot 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban le-65 desztilláljuk, 25 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 5
