162090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
162090 15 16 A fentiekben ismertetett általános technológia módosításaként oly módon is eljárhatunk, hogy a hidrogénezési és hidratációs lépéseket egyidejűleg végezzük el [pl. valamely (Illa) általános képletű diént vizes kénsavban hidrogé- 5 nézünk]. A hidrogénezési és hidratációs lépések egyidejű végrehajtása esetén előnyösen a l.ß-helyzetben hidroxi-csoportot tartalmazó diénékből indihatunk ki. 10 A (IHc) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 3-i(3-ciainopropil)-(6a-m(etil-J4aHhidroxi-'perhidro-ciklopenta{f Xl)bmzopirán-7^on; SniS-CLanopropiljHßaHmetil-Hea-hidroxi-perlhidro-iciklopenta(f Xl>benzopirán-.7j/Srol; 3-(3-cianopropü)H6a^etil-4a-hidroxi^per.hidro^iklopental(f )(l)!benzopirán-7-on; 343-danopropu)H6a-etil^4a-hidiwxi-perihidro--ciklopental(f )i(l)benzopirán-7!/?-ol; 3-(i3-cianopropil)-l6a-metil-4a-hidroxi-perhidro-naf to(!2,il-'b)-pirán-7^0Ti; 3-(i3-cianopropil)-J6a-imetil-'4a,!7j/JHdihidroxi-perhidro-naf to(i2,il-tb)piirán; 3-'(l3^cialnopropil)-6a-etil-l4a^hidlroxi-perhidro_ -<nafto(í24^b)pirán-7-on; 3-j(i3-ciainoipropil)^6a-e;til-4a,7i/3-idihidroxi-perhidro-naf to(2,il-b)pirán. 15 20 25 30 Az eljárás következő O-lépésében valamely (IILc) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű biciklikus vegyületté oxidálunk. Oxidálószerként pl. krómsavat, káliumbikromátot, káliumperimanganátot, Jones-reagenst 35 i(krómsav, kénsav és aceton) vagy krómsav-ecetsavelegyet alkalmazhatunk. A reakció során Z változatlan marad, kivéve amennyiben hidroximetilén csoportot jelent. Ez esetben amennyiben a hiriroxi-csoportot nem védjük 40 meg (pl. kisszénatomszámú aeilészter képzés útján), az karbonil-csoporttá oxidálódik. A hidroxilezett terméket az észter hidrolízisével állíthatjuk elő. Az oldaliaméban levő nitril-csoport labilis természete miatt a reakciókörülmények 45 betartására nagy figyelmet kell fordítanunk, különösen erősen savas oxidálóközegek (pl. Jones-reagens) felhasználása esetén. Előnyösein járhatunk el oly módon, hogy a ihidratációt és oxidációt egy lépésben, a közbenső hidratált ter- 50 mék izolálása nélkül végezhetjük el. Az ezután következő P-lépés során a (X) általános képletű biciklusos vegyületet savval vagy bázissal történő kezeléssel (II) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Savas katalizátor alkalma- 55 zása esetén a képződő vizet előnyösen elválasztjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet azeotrop ágenssel visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és a vizet a kondenzátumban elválasztjuk. A gyűrűzárást bázis katalizátor jelen- 60 léte esetén előnyösen katalitikus mennyiségű bázissal, különösen alikálifém'hidroxiddal végezzük el. Igen fontos, hogy a bázis csak kis mennyiségben legyen jelen, mmthogy a nitril-csoport bázisokra érzékeny. 65 A Q-lépés szerint a (II) általános képletű vegyületeket (la) általános képletű triciklikus vegyületekké hidrogénezzük. A reakciót előnyösen nemesfémkatalizátor (pl. palládium-, szén vagy ródium) jelenlétében végezhetjük el. A hiidrogénezést semleges, savas vagy bázikus közegben hajthatjuk végre; a legjobb eredményeket bázis, előnyösen szerves amin jelenlétében kapjuk. A reakcióhőmérsékletet és nyomást oly módon választjuk meg, hogy csak a kívánt kettőskötés íredukálódjék és az ugyancsak redukcióra hajlamos nitril-csoport változatlan maradjon. A hidrogénezés során a (II) általános képletű vegyületek 7a-helyzetében levő alkenilvagy alkinil-csoport a megfelelő alkilcsoportíá redukálódik. Az R-lépésben az (la) általános képletű vegyületeket erős sav és tri-t(kisszénatamszámú)-alkil-ortoformiát jelenlétében kisszénatomszámú alkohollal vagy kisszénatomszámú alkiléndiollal reagáltatva (Ib) általános képletű ketálofcat képezünk. Amennyiben az (la) általános képletű vegyületékben Z' jelentése kairlbonil csoport, úgy ez szintén ketalizálódik. Amennyiben ketálozó ágensként kisszénatomszámú alkanolokat alkalmazunk, a (Ib) általános képletű vegyületeken kívül {Le) általános képletű enoléterek is képződhetnek (mely képletben R1 , R 13 , Z" és m jelentése a fent megadott). Az (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületeket nem szükséges izolálni, a szintézissor további lépései a reakcióelegy felhasználásával is elvégezhetők. Az (Ib) általános képletű vegyületekben levő valamennyi reakcióképes karboniPcsoportnak ketál vagy enoléter formában történő megvédése után a nitril-csoportot szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet vizes közegben feldolgozva (XI) általános képletű triciklikus ketonokat kapunk (S-lépés). Amennyiben az (Lb) általános képletű vegyületekben Z" jelentése olyan csoport, melyben R7 acilcsoport; úgy ez a csoport az S-lépés reakciókörülményei között hidroxiosoporttá alakul. A hidroxi-csoport újraacilezése az eljárás későbbi szakaszában végezhető el. Az utolsó T-lépésben a (XI) általános képletű vegyületekben levő ketál-védőcsoportokat eltávolítjuk és a kapott vegyiületeket (XII) általános képletű szteroidokká ciklizáljuk. Az eljárást előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a :(XI) általános képletű vegyületeket vizes savval, előnyösen ásványi savval vagy szerves szulfonsavval reagáltatjuk. A (XII) általános képletű szteroidok gyógyászatilag értékes szteroidok előállításánál felhasználhatók ismert közbenső termékek. Igénypontjaink oltalmi köre valamennyi vegyület racemátjaira és enentiomer formáira (azaz d- és 1-konfiguráció) is kiterjed feltéve, hogy mást kifejezetten nem közlünk. 8
